TRABAJO ORIGINAL
Amoniuria, gap urinario y
osmolal en pacientes con insuficiencia renal moderada
Amoniuria, urinary gap and osmolal in patients with
moderate renal insufficiency
Laura K. Guzmán, Adriana M. Ruiz Pecchio, Marcela Munizaga,
María G. Ponte, Edith G. Meunier, Romina A. Canzonieri,
Susana Asia
Revista Facultad de Ciencias
Medicas 2012; 69(3):150-155
Laboratorio de Nefrología y Servicio de Nefrología. Hospital
Nacional de Clínicas Universidad Nacional de Córdoba
Santa Rosa 1564- Bº Alberdi- Córdoba Capital (5000)
labnefrohnc@hotmail.com.ar
Introducción
La concentración de amonio urinario (NH4+u)
es crucial para entender y cuantificar la respuesta renal a
la acidosis metabólica. Representa el 90% de los ácidos
excretados en la orina bajo condiciones normales y en
respuesta a la acidosis metabólica crónica. Es una medida
cuantitativa de la capacidad de los túbulos renales para
responder a los cambios en la producción de protones (H+).
(1).
Un índice reducido de la excreción de NH4+u
es característico de las Acidosis Metabólicas
Hiperclóremicas, como las entidades llamadas ATR (Acidosis
Tubular Renal).
Se ha propuesto desde hace unos años al uso
del GAPu como un índice indirecto de la excreción
urinaria de NH4+u,
razonando que, al ser el NH4+u
un catión no medible y su excreción generalmente se acompaña
por el anión Cloro (Cl-); el GAPu
debería hacerse progresivamente más negativo a medida de que
la excreción de NH4+u
aumenta (2).
Este índice se ajusta mejor si se incluye en
el cálculo, la contribución aniónica del Sulfato y Fosfato
inorgánico urinarios (SO4-2; PO4H2-1/
PO4H-2) (3), fórmula que se
denomina GAPu mod
Otro índice utilizado como medición indirecta
de NH4+u es el GAP osm
que multiplicado por 0.5 da el GAP osm
modif.(3-4-5-6-7) que surge de la
diferencia entre la Osmolaridad
medida y la Calculada:
[2
(Na++K+) + Urea/2.14/2.8 + Glucosa/18];
donde el segundo término corresponde a la contribución del
Nitrógeno Ureico Urinario (NUU) a partir de la Urea
urinaria y está expresado en mg/dl igual que la Glucosa,
termino que se incluye en caso de glucosuria positiva
(4-11). La utilidad del GAP osm modif
sería importante para llegar a la etiolgía de las Acidosis
metabólicas mixtas, de manera tal que si encontramos un
valor bajo, sugiere la ausencia de aciduria orgánica
excesiva (como los cetoácidos).
La amoniogénesis cobra trascendencia en las
Acidosis Metabólicas Crónicas (AMC) por
FRC donde puede aumentar de 5 a 10 veces su valor
basal si los mecanismos permanecen intactos, mientras que
esta capacidad se pierde si existe un número suficiente de
nefronas dañadas. La disminución del número de nefronas
funcionales trae como consecuencia caída del Índice de
Filtración Glomerular (IFG) y la
aparición de acidosis renal, la cual puede ser
también el resultado de
una alteración selectiva de los mecanismos de acidificación
renal (8). Esta acidosis metabólica notada
mayoritariamente en los pacientes con FRC cuando el IFG
disminuye a menos del 20 a 25% de su valor normal,
generalmente es media a moderada, con valores de bicarbonato
plasmático de 12 a 22 mmol/l y es raro ver valores menores
a 12 mmol/l en ausencia de un aumento de la carga ácida
(9).
La FRC que no está en fase terminal debería
presentar una amoniogénesis insuficiente de acuerdo al grado
de la afección primaria y a la masa nefronal remanente
funcionante. Mientras la falla renal avanza y la masa renal
declina, la funcionalidad de las nefronas remanentes
hipersecretan ácido. En este proceso debe existir un punto
limitante (saturable) de manera tal que el individuo llega a
la acidosis metabólica conservada en el tiempo (8).
Mas aún, hay quienes sostienen que la
excreción de NH4+ u
reducida, está estrechamente relacionada con la masa
nefronal remanente y no específicamente con las enfermedades
tubulares renales conocidas y/ó relacionadas (10).
Los valores de la excreción urinaria de los
componentes del GAPu dependen críticamente de su
producto dietario. Cuando existen desórdenes
ácido base agudos, una discrepancia temporaria ocurre entre
el producto dietario y la excreción urinaria de estos iones.
Por ejemplo, en alcalosis respiratoria la excreción renal de
CO3H-
y aniones orgánicos acompañados de Na+
y de K+ pueden incrementar el anión
GAPu. En acidosis respiratoria aguda, el
incremento de la excreción de NH4+u
acompañado por Cl-u,
resultan en un descenso del GAPu. Durante el
desarrollo de la cetoacidosis diabética, la excreción
urinaria de aniones cetónicos acompañados por Na+u
y K+ u pueden incrementar el anión .
En los desórdenes ácido base crónicos
no se esperan anormalidades
en el GAPu , es por ello que se utiliza en el
diagnóstico diferencial de
las acidosis en su comienzo.(12).
Algunos autores sugieren que
factores tales como el flujo urinario, el pH, y parámetros
arteriales ácido base pueden influenciar ampliamente en la
excreción de NH4+u(13).
Trastornos como Acidosis Tubular Renal Proximal (ATRp)
también denominada ATR TIPO 2
y Síndrome de Fanconi,
en donde está reducida la reabsorción de
CO3H-
por el túbulo proximal, esto conduce a grandes fracciones
de
CO3H-
para ser excretado en la orina y a un estado
de acidosis metabólica hiperclorémica (GAP normal)
modificando el pH urinario(14-15-16-17-18)
Objetivo
En el presente trabajo se propuso estudiar la
capacidad de acidificación urinaria en pacientes con FRC ,
que se encontraban en estadío II y III,
midiendo directamente la
excreción de NH4+u
y se compararon luego los resultados obtenidos
con determinaciones del GAPu, GAPu
mod , GAPosm, GAPosm modif
como
índices indirectos de la excreción de este catión. Se
propuso también estudiar la utilidad de estos índices en la
expresión del valor absoluto de la amoniuria cuantificada
y su correlación con el
NH4+u
normatizado por la Creatinina urinaria (Cru).
Materiales
y métodos
Se tomaron muestras de sangre venosa/arterial
en ayunas a 34 pacientes con
FRC
ambulatorios e internados y a 20 pacientes
controles. Las muestras
de orina fresca, minutada, que se correspondió con la
primera de la mañana, fueron recolectadas en
anaerobiosis (10 cm3 de vaselina
líquida agregada al recolector). Se fraccionó de inmediato
para su procesamiento de acuerdo a los parámetros
bioquímicos a estudiar.
Para el análisis estadístico se utilizó
programa Instat DATASET3.ISD y Medcal 11.4.1.0.
Para la comparación de variables en los distintos grupos se
utilizó test t de STUDENT (prueba paramétrica)
para muestras independientes cuando fue apropiado. La
correlación entre dos variables fueron realizadas por el
test de correlación de PEARSON. Se consideró
estadísticamente significativo un valor de p< 0.05.
La causa de la insuficiencia renal fue
variada como se muestra en tabla I. Los pacientes incluidos
presentaban funcionalidad renal estable al momento del
estudio
con un IFG ≥ 30 ml /min y ≤ 60ml/min (según
Clearence de Creatinina por fórmula empírica: Modification
of Diet in Renal Disease ó MDRD6).
Comparamos los Clearences de Creatininas (Cl Cr) medidos en
orinas de 24 hs y por MDRD6.
Se excluyeron en el esquema de estudio a los
pacientes que presentaron infección del tracto urinario,
hematurias macroscópicas, oligoanúricos y en shock
hipovolémico /séptico; así también como aquellos que
presentaron Insuficiencia Cardíaca Congestiva de riesgo,
Síndrome Nefrótico Edematoso y Cirrosis Hepática. También
aquellos que se encontraban bajo terapia con bicarbonato y
diuréticos del Asa.
Todas las pruebas bioquímicas se realizaron
en el Laboratorio de Nefrología y Medio Interno del Hospital
Nacional de Clínicas, Universidad Nacional de Córdoba,
utilizando para ello el Analizador Hitachi 902, las que
incluyeron: Urea (UV); Creatinina (Método de Jaffé cinético-rate/blancked);
Na+; K+ y Cl-
(Potenciometría Indirecta- Ión Selectivo); Albúmina (Método
colorimétrico de BCF, Bromo Cresolsulfon Ftaleína); Fósforo
(Método UV); Sulfato (Método Turbidimétrico con PEG-4000);
Bicarbonato (Analizador Radiometer ABL 5); Osmolaridad (Microosmómetro
Advanced Instruments 3MO plus- Punto de congelación); Amonio
(Método enzimático UV). La mayoría de los analitos se
determinaron tanto en sangre como en orina a los fines de
clasificar a los pacientes y calcular el GAPu,
el GAPu modif, y el GAP osm.
El GAP plasmático fue calculado
con corrección según Albuminemia,
Los datos se muestran en la tabla II.
El Cl Cr se midió en orina de 24 hs y calculó
con la fórmula de MDRD6. Los pacientes a los que
no cabía aplicar la fórmula empírica MDRD6 (Ej. >
70 años), se los valoró según la medición del Cl Cr en
orina de 24 hs.
Tanto para la medición de Amonio urinario
como para los gases urinarios, la muestra se separó
inmediatamente recibida con una jeringa en vacío. Las
mediciones de NH4+u se
realizaron en el mismo día de colectada la muestra. Muestras
freezadas a -20°C resultaron reproducibles hasta 15 días de
conservación evitando el proceso de descongelado y congelado
de novo.
Para el cálculo del GAPu se
utilizaron las siguientes fórmulas:
GAPu: (Na+ + K+ - Cl-)
( a)
; a pH ≥ 6.5 :GAPu:
(Na+ + K+ - Cl- - CO3H-)
A
los fines de comprender la fórmula de GAPu y GAPu
mod, se incluye el siguiente esquema:
Cationes(u) – Aniones(u)
= [(Na++K+) – (Cl- + CO3H-
+ SO4-2 + PO4H2-1/
PO4H-2 )] =
GAPu mod
GAPu mod=
[(Na++ K+) – (Cl- + CO3H-
+ SO4-2 + PO4H2-1/
PO4H-2)](b)
Cuando el término Cationesu
disminuye, el GAPu también lo hace. Por lo tanto
una disminución del GAPu denota un incremento en
la excreción de NH4+u
teniendo en cuenta que está entre los cationes no medidos; y
a su vez, un aumento del GAPu, resulta
AMONIURIA, GAPu, GAP Osm, en IRC moderada
en una disminución en la excreción del NH4+u.
De allí, que se utilice el GAP u como medida
indirecta del NH4+u.
Para el cálculo del Fosfato Mono o Divalente
se tiene en cuenta el pH urinario. El 50% del fosfato puede
presentarse divalente cuando el pH urinario es 6.8 o mayor.
Sin embargo, pHs urinarios de esta magnitud son raramente
encontrados, y para el propósito de simplificación de los
cálculos, existe muy pequeño error en tratar a todo el
fosfato urinario como un anión monovalente (3).De
esta manera se calcularon con las variables bioquímicas
ambos GAPs para todos los pacientes utilizando las fórmulas
(a) y (b).
Una vez medida la Osm u por
Osmometría, se procedió a realizar el cálculo de la misma de
acuerdo a la fórmula citada anteriormente:
Osmolaridad calculada:
[2
(Na+ + K+) + Urea/2.14/2.8 +
Glucosa/18]
Otra fórmula que vincula una estimación del
NH4+u es la siguiente:
NH4+u = -
0.8 (GAP u)+ 82
Así es sugerido que una disminución en el GAP
u denota un incremento en la excreción de
NH4+u y que un incremento
en el GAP u reduce la excreción de
NH4+u (12).
Resultados
Los datos de 34 pacientes con diversas
etiologías, se muestra en Tabla I. La distribución de los
valores de Cationes y Aniones urinarios está demostrada en
la Figura 1 y 2. Los analitos urinarios medidos en los 34
pacientes se pueden observar en la Tabla III, mientras que
las medias referentes a los Cl Cr medidos y bicarbonato
plasmático de las dos poblaciones del
estudio se muestran en la Tabla II.
No se encontró correlación estadísticamente
significativa entre los
valores de bicarbonato
plasmático de los pacientes estudiados con
respecto a los controles (r = 0.0815 y p= 0.7253) como
tampoco cuando se correlacionaron los Cl Cr medidos de los
pacientes en estudio respecto a los controles (r = - 0.2541
y p = 0.2938)
Se encontró muy buena correlación entre los
aniones GAPu y GAPu mod y
Osmolaridades urinarias medidas y calculadas, Figura 3a y 3b
respectivamente. Con respecto al
NH4+u ug/min/1.73m2
y el GAPu mmol/l se encontró moderada
correlación, al igual que cuando se incluyó al
SO4-2u
y PO4H2-1u,
Figura 4a y 4b respectivamente.
Se obtuvo buena correlación de NH4+u
medido vs el GAPu
y el GAPu mod , Figura 5a y 5b; y muy baja
correlación entre el GAPu mmol/l, GAPu mod
mmol/l y el
NH4+u mmol/l,
Figura 6a y 6b.
No se encontró correlación estadísticamente
significativa entre el GAP osm y las distintas
concentraciones de NH4+u (ug/min/1.73m2
y en mmol/l) y este catión
normatizado por la creatinina (r = 0.02052, -0.04952,
0.06235 y p= 0.9083,
0.7809,
0.7023 respectivamente). De la misma manera que para el GAPosm,
el GAPosm modif
no demostró correlación estadisticamente significativa con
ninguna de las concentraciones de NH4+u,
y tampoco con el NH4+u
normatizado por la creatinina (r = 0.03867, -0.04243,
0.07201 y p=
0.8281, 0.8117, 0.6857 respectivamente).No
se observó correlación estadísticamente significativa entre
la excreción de
NH4+u ug/min/1.73m2
de los pacientes patológicos respecto a la excreción de NH4+u
ug/min/1.73m2 de los controles en este
estudio
(r = 0.3157 y p = 0.1633).
La mayoría de los ácidos excretados por los
riñones provienen del metabolismo de las proteínas, las
cuales son también la mayor fuente de sulfato y fosfatos
urinarios. Altas dietas proteicas incrementan la excreción
de sulfato urinario, un importante contribuyente de la
acidosis metabólica en plasma o en el anión GAPu.
Así se encontró que el sulfato urinario en los
individuos estudiados tiene muy buena correlación con la
urea urinaria al igual que con el fosfato urinario,
demostrando así su gran relación con
los parámetros nutricionales (r =
0,6273, 0,3510 y p <0,0001 y 0,05
respectivamente) (Figura 7), mejorando la correlación entre
el
SO4-2u y
la Urea urinaria cuando se excluyó de los valores un
outliers,
(r =
0,6950 y p <0,0001), Figura
8.
Es importante destacar la correlación
estadísticamente significativa (r =0.6793 y p <0.0001)
encontrada entre los Cl Cr medidos y la fórmula empírica
MDRD6 de la población en estudio, aumentando el
coeficiente de correlación cuando se excluyeron los 2
pacientes en estudio con un Índice de Masa Corporal (IMC)
mayor a 30 (r = 0.7530 y p < 0.0001). Figura 9.
Discusión
Los
datos demuestran que la adaptación de la amoniogénesis
renal a la acidosis metabólica es un acontecimiento precoz,
cumpliendo un rol importantísimo la acidemia y el aumento
del flujo urinario en la estimulación de producción de
amonio. Algunos autores señalan la influencia del
metabolismo dietario con alto contenido proteico para el
estímulo de estos procesos (19-20). En estos
estadíos tempranos de acidosis
los mecanismos de adaptación responsables del
incremento de glutamina renal que operan en las acidosis
crónicas, como la
oxidación de glutamina por la glutaminasa fosfo-dependiente
y la glutamato deshidrogenasa mitocondrial del túbulo
proximal, aún no son
activados, siendo la glutamina proveniente del flujo
sanguíneo la utilizada para la producción de amonio y es
particularmente significativo el efecto de la acidosis en
influenciar el metabolismo de ornitina y glicina renal. Como
se decía en la introducción, la disminución de un 20 al 25%
del IFG respecto de su valor basal, repercute directamente
en una acidosis metabólica con valores de bicarbonatemia que
pueden verificar la activación de estos mecanismos de
acidificación urinaria en forma inmediata como lo es la
Amoniuria.
En este estudio no se obtuvo diferencia
estadísticamente significativa en la excreción de NH4+u
del grupo control respecto a los pacientes en
estudio, siendo esto un hecho esperado ya que solamente 8
(ocho) de ellos tuvieron acidosis metabólica, y ninguno
arrojó un valor de
bicarbonato plasmático
menor a 12 mmol/l, (valor a partir del cual se estima
comienzan los mecanismos de adaptación importantes según lo
que se ha explicado con anterioridad),con un valor promedio
de 24.88 mmol/l, es decir el valor de un bicarbonato
sanguíneo estándar. Esto casualmente refleja que los
pacientes estudiados están compensados en su acidosis hasta
un cierto valor de Cl Cr que en el estudio muestra una media
de 46.63 ml/min/1.73m2.Evidentemente
para esta población en estudio y con una media de IFG de
46.63 ml/min/1.73m2 que representa más del 50%
del valor medio del IFG de los controles, 87.5 ml/min/1.73m2,
no se logra un target para conseguir este efecto si uno
estima un valor estándar ó basal al del grupo control, de
allí que tanto la población control como la población con
FRC no muestren diferencias significativas a la hora de la
Amoniogénesis urinaria.
Este estudio arrojó buena correlación de la
fórmula MDRD6 con los Cl Cr medidos, si bien el
n no es elevado pero se ajusta a un grupo acotado de
FRC, lo que asegura la importancia de los parámetros
nutricionales que la fórmula empírica incluye a la hora de
manejar una herramienta más para la evaluación de la función
renal y el aumento de correlación de estos parámetros cuando
se excluyeron los dos pacientes con IMC mayor a 30, denota
la importancia de los Cl de Cr. Es importante destacar la
influencia de la dieta occidental, donde gran parte del
consumo corresponde a ingestas elevadas de proteínas de
alimentos ricos en aminoácidos sulfatados
que, como se advirtió
anteriormente, es un
componente importante de dietas ácidas, y también, cobra
importancia a la hora de incluirlo junto con el
PO4H2-1
en el cálculo del GAPu. variando
sus cantidades excretadas según cada individuo y reflejando
de esta forma el estado nutricional del paciente como se
demostró. Vale destacar al respecto, que es una variable que
puede utilizarse para tener una medida de la ingesta
proteica del paciente renal en curso por cuanto a la
disminución dietaria de proteínas que el mismo requiere
durante el transcurso de su enfermedad. También aumenta aún
más el coeficiente de correlación respecto a la
urea (importante parámetro nutricional) al incluirlos
(Fosfato y Sulfato).
Conclusiones
Se sugiere que un descenso en el anión GAPu
denota un incremento en la excreción de NH4+u
y un incremento en la excreción del anión GAPu
sugiere una reducción en la excreción
NH4+u . Si bien esto
depende críticamente del producto dietario, se encontró
importante correlación estadísticamente significativa entre
los aniones GAPu y GAPu
mod cuando se los correlacionó con la excreción de
NH4+u teniendo en cuenta a
este último en unidades corregidas por la superficie
corporal (ug/min/1.73m2), y aún más fuerte la
correlación cuando a la excreción del catión urinario
mencionado se lo normatizó por la creatinina urinaria
correspondiente a la excretada por cada paciente en estudio.
Esto es de implicancia
clínica importante, considerando que los mecanismos por los
cuales los fluidos corporales son preservados pueden ser
entendidos solamente a través de continuos estudios de
orina. Esta batería de análisis urinarios incluyen el
Na+u, K+u,
Cl-u, creatinina, urea y
Osmolaridad urinarias, demostrando en el estudio gran
correlación estadísticamente significativa para la
Osmolaridad medida respecto a la calculada ofreciendo así a
los aniones GAPu y
GAPu
mod como medida indirecta de la excreción de
NH4+u, que
es de gran utilidad para laboratorios de rutina o
para aquellos que no cuentan con equipamiento y personal
entrenado para análisis especializados siendo
requeridos a la hora de entender y cuantificar la
respuesta renal a la acidosis metabólica y establecer su
causa.
La media (5.42) y el rango (5.22-5.62) de los
pH urinarios de los pacientes está indicando que no hay
defectos en la acidificación urinaria y que la amoniogénesis
está conservada.
Se puede inferir de
este estudio que utilizar la fórmula de GAPu
y GAPu modif no hace diferencias a la
hora de clasificar un disturbio ácido base por el importante
correlato obtenido de ambas y que más bien este último
contribuye a información nutricional.
El GAPosm no mostró en este
estudio tener significancia a la hora de evaluar el
NH4+u.
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