TRABAJO DE REVISIÓN
Utilidad del micofenolato de
mofetilo en la nefritis lupica
Veronica Savio*, Paula Alba**, Alejandra M Babini ***
Revista Facultad de Ciencias
Medicas 2012; 69(4):219-223
*Mèdica
Reumatóloga del Hospital Italiano de Córdoba .Docente de
Cátedra de Fisiología Humana. Universidad Nacional de
Córdoba.
**Médica Reumatóloga del Hospital Córdoba e Italiano de
Córdoba. Docente Postgrado de Reumatología. Cátedra de
Medicina I. UHMI N 3. Universidad Nacional de Córdoba.
***Jefa de Servicio de Reumatología. Hospital Italiano de
Córdoba.
Autor correspondiente :
veronicasavio@hotmail.com
Introducción
Micofenolato de Mofetilo (MM) es un agente inmunosupresor
que fue inicialmente usado para prevenir el rechazo en
trasplante de órganos sólidos, y que luego se utilizó para
tratar enfermedades autoinmunes sistémicas.
En el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) se utilizó
inicialmente para el tratamiento de la Nefropatía Lúpica (NL)
y es considerado hoy un importante agente alternativo para
la NL refractaria a otros fármacos así como en el
tratamiento de inducción con resultados prometedores y menor
toxicidad1-3.
Los primeros estudios se limitaron a describir series con
escaso número de pacientes donde MM se utilizó para tratar
pacientes con enfermedad resistente al uso de Ciclofosfamida
(CF) y Azatioprina (AZA) con resultados favorables5.
Posteriormente varios estudios randomizados demostraron
resultados satisfactorios en el tratamiento de la NL tanto
en la inducción de la remisión como en el mantenimiento,
comparados con el uso de CF y AZA6-9.
Los buenos resultados obtenidos en el tratamiento de la NL
llevaron a que el MM comenzara a usarse para el tratamiento
de otras manifestaciones de la enfermedad, tales como
vasculitis, neurológicas, cutáneas, hematológicas y signos o
síntomas de actividad de la enfermedad en general.
Mecanismo de acción
El agente activo de MM es el ácido micofenólico. Esta
molécula inhibe en forma no competitiva la enzima inosina
monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) que cataliza un paso
limitante en la síntesis de guanina, produciendo una
depleción de guanosina monofosfato y una consecuente
reducción de sustratos necesarios para la síntesis de ADN.
Los linfocitos son dependientes de la síntesis de novo de
nucleótidos de purina, de manera que MM inhibe la
proliferación de linfocitos T y B al inhibir esta síntesis.
La enzima IMPDH tiene dos isoformas, la tipo I que es
constitutiva y se encuentra en los linfocitos en reposo y la
tipo II que es la forma inducible que se expresa luego de la
estimulación en los linfocitos en proliferación. El ácido
micofenólico inhibe cinco veces más la IMPDH inducible que
la forma constitutiva, de manera que inhibe en forma más
potente los linfocitos en etapa proliferativa10.
Por otra parte, MM también reduce la producción de
anticuerpos e inhibe la transferencia de fructosa y manosa a
las glicoproteínas bloqueando la expresión de moléculas de
adhesión, y reduce la proliferación de células mesangiales
renales en animales de experimentación11.
FARMACOCINÉTICA Y TOXICIDAD
EL MM se absorbe rápidamente por vía oral y se metaboliza a
ácido micofenólico a través de estearasas plasmáticas y se
transporta unido a la albùmina plasmática con alta afinidad.
El 93% se elimina por orina y el resto en materia fecal.
12
EL efecto colateral más común es la intolerancia
gastrointestinal. Una gran proporción de pacientes
presentan diarrea, que parece ser dosis dependiente. La
incidencia de diarrea en los estudios randomizados en el
tratamiento de NL oscila entre el 12% Y el 18% en diferentes
estudios8-9. Otros efectos colaterales gastrointestinales
son náuseas, vómitos y dispepsia que se observaron en más
del 15 %8-9.
El uso de antieméticos, el uso de MM con cubierta
gastrointestinal y la reducción de la dosis o el uso de
dosis divididas son beneficiosos para evitar discontinuar MM
debido a efectos colaterales gastrointestinales.
Otros efectos menos frecuentes son la constipación,
leucopenia, irregularidades menstruales y rash cutáneo. La
incidencia de amenorrea es marcadamente menor que la
producida por el uso de CF endovenosa.6-8 En el estudio
de Contreras y col el 6% de pacientes tratados con MM
presentó amenorrea vs. 32% de los pacientes en CF endovenosa9
La incidencia de infecciones con el uso de MM es alrededor
del 20 al 50%. En un metanálisis de tratamiento con MM en NL
lúpica, la incidencia de infecciones fue de 39% en estudios
randomizados y del 23% en estudios abiertos, siendo la
incidencia de infecciones severas de un 4%13. Las
infecciones más comunes fueron cistitis, infecciones
respiratorias altas, celulitis, bronquitis, faringitis y
herpes zoster6,8,9,14.
La mayor experiencia sobre la incidencia de tumores con el
uso de MM proviene de su uso en transplante de órganos
sólidos. Los estudios randomizados en pacientes con lupus
tienen corta duración y no han descrito casos de tumores. El
estudio tricontinental multicéntrico que compara el uso de
AZA y MM en pacientes transplantados no demostró diferencia
en la incidencia de tumores entre las dos drogas usadas20
Un estudio de población basado en el registro de
pacientes trasplantados mostró una reducción significativa
de la incidencia de todo tipo de tumores con el uso de MM
comparado con AZA19. Un metaanálisis reciente mostró
también que MM reduce la incidencia de rechazo, que evita el
uso de anticuerpos para tratar el rechazo22.
El uso de MM está contraindicado durante el embarazo. En
pacientes trasplantadas fue descripto un aumento de la
incidencia de abortos durante el primer trimestre,
malformaciones del oído externo, labio leporino, paladar
hendido, micrognatia, atresia del canal auditivo externo e
hiterpelorismo y malformaciones cardiovasculares.1,15-19.
Se recomienda suspender la medicación antes del embarazo y
se recomienda utilizar dos métodos anticonceptivos
diferentes 4 semanas antes, durante y 6 semanas después de
discontinuar la medicación19.
Aplicación clínica
Tratamiento de nefropatía lúpica
MM se utiliza como terapia de inducción y mantenimiento
en el tratamiento de la NL. La mayor experiencia proviene
del tratamiento de pacientes con nefropatía proliferativa
(clases III y IV)6-8-9. MM también ha sido usado con
éxito para tratar pacientes con nefropatía membranosa (clase
V)23-24.
Chan y colaboradores en el año 2000 publicaron el primer
estudio randomizado que comparaba el uso de MM con CF oral
para la inducción de remisión en pacientes con NL clase IV.
El porcentaje de remisión completa fue 81% en los pacientes
tratados con MM y esteroides y de 76% en el grupo de CF y
corticoides orales. Ambas drogas produjeron una disminución
significativa de la proteinuria e incremento de la albúmina
sérica. La dosis de MM utilizada fue de 2g por día y el
seguimiento de 12 meses. La tasa de recaída durante el
mantenimiento fue similar6.Un seguimiento posterior a
largo plazo (63 meses) de este estudio encontró que la tasa
de remisión completa, remisión parcial e insuficiencia renal
fue similar en ambos grupos. Los pacientes que recibieron MM
tuvieron significativa menos incidencia de infecciones y
amenorrea7.
Contreras y colaboradores condujeron un estudio randomizado
en pacientes con NL proliferativa (clases III, IV; Vb) donde
todos los pacientes recibieron inducción con CF endovenosa
utilizando la pauta del National Institute of Health (NIH) y
luego fueron divididos en 3 grupos para el mantenimiento con
MM, AZA o CF endovenosa. Este estudio demostró que AZA y MM
son superiores como terapia de mantenimiento a CF
endovenosa. Los pacientes con tratamiento con MM y AZA
tuvieron mayor supervivencia renal y menor incidencia de
insuficiencia renal. La tasa de recaída de la enfermedad
renal fue menor en el grupo que recibió MM comparado con CF
y AZA7.
Ginzler y colaboradores condujeron un estudio randomizado de
inducción con MM comparado con CF endovenosa (pauta del NIH)
en pacientes con NL proliferativa (clases III, IV, V). Los
pacientes fueron seguidos por 24 semanas y la dosis de MM
inicial fue 3g. La tasa de remisión completa fue del 25% en
el grupo que recibió MM y 7,4% en el grupo de CF y la tasa
de remisión parcial fue 29 y 44% respectivamente8.
Posteriormente el estudio ALMS fase III no pudo demostrar su
objetivo primario de la superioridad de MM que CF endovenosa
(ev), en el tratamiento de inducción de NL clase III, IV-S o
IV-G activa o activa/crónica y clase V25. En este estudio
la fase de inducción dura 24 semanas y comparó MM y CF ev,
la dosis máxima de MM fue hasta 3g por día. La dosis de CF
osciló entre o.5 a 1g/m2. Este estudio tiene la importancia
de ser multiétnico y demostró que pacientes no caucásicos y
no asiáticos (hispanos y negros) responden mejor a MM que a
CF25. Un meta análisis de estudios randomizados en el
tratamiento de NL (inducción y mantenimiento) publicado en
2007, basado en el análisis de 5 estudios randomizados que
incluyen 307 pacientes con NL, concluye que MM es más
efectivo (mayor tasa de remisión) y más seguro (menor
incidencia de infecciones y leucopenia) para el tratamiento
de inducción cuando se compara con CF endovenosa. La
conclusión del metaanálisis para los estudios de
mantenimiento, fue que MM y AZA tienen similar eficacia y
riesgo de amenorrea y herpes zoster27.
Por otra parte, Koo y colaboradores evaluaron en un estudio
retrospectivo la eficacia de CF ev versus MF en términos de
progresión a enfermedad renal terminal o muerte, resultando
la CF màs eficaz en evitar estas dos condiciones.39 Sin
embargo, estos resultados deberán ser evaluados en futuros
estudios prospectivos.
En conclusión, MM sería tan efectivo como CF para el
tratamiento de inducción en NL proliferativa con beneficio
de menor toxicidad. Algunos autores sugieren que MM debería
ser usado como droga de primera línea tanto en la inducción
como mantenimiento de la NL severa35-36.
Con respecto al tratamiento de mantenimiento 2 estudios
recientes han evaluado esta cuestión. El estudio MAINTAIN
que incluyó 105 pacientes que todos recibieron como terapia
de inducción CF ev en alta y baja dosis, y posteriormente
randomizados a AZA (2mg /kg /dìa) o MF ( 2 grs /dìa) a las
12 semanas. El tiempo de seguimiento fue de 48 meses y se
analizó el tiempo a las recaídas renales. Este estudio
observó menos recaídas en el grupo de MF aunque la
diferencia no fue significativa.40
Por otra parte, este mismo estudio analizó posteriormente
las biopsias renales repetidas a los 2 años en 30 pacientes,
16 con tratamiento con AZA y 14 con MM usando la
clasificación ISN/RNP y comparando los índices de actividad
y cronicidad. Estos autores no encontraron diferencias en el
estudio patológico repetido a los 2 años de los pacientes
tratados con AZA vs MM.41
Sin embargo, los resultados del estudio ALMS que incluyó un
total de 227 pacientes que fueron randomizados a recibir MM
o AZA, encontró que MM fue superior que AZA con respecto al
fallo al tratamiento, recaída renal y el tiempo necesitar
terapia de rescate. Los efectos adversos más frecuentes
fueron infecciones leves y trastornos gastrointestinales
(95% de ambos grupos)34.
Una mención aparte merece el tratamiento de la nefropatía
membranosa que no ha sido tan detalladamente estudiada como
el tratamiento de la nefropatía proliferativa. La mayoría de
los estudios tienen poco número de pacientes, ya que la NLM
es una presentación menos común que la nefropatía
proliferativa. Numerosos fármacos han sido utilizados con
resultados variables, como la CF ev logrando una tasa de
remisión de alrededor del 55%, ciclosporina A de alrededor
de un 30 a un 40%, y la AZA y el clorambucilo28-30.
La evidencia del uso de MM en NLM es limitada pero parece
ser de utilidad en reducir proteinuria en inducir remisión
de la enfermedad.
Kasitanon y colaboradores publicaron recientemente un
estudio del uso de MM para tratamiento de pacientes con NLM.
Se dividen los pacientes en dos grupos uno con NLM (10
pacientes) y otro con lesiones mixtas proliferativa y
membranosa (19 pacientes). La dosis de MM fue 2g
inicialmente y aumentada a 3g si los pacientes lo toleraban.
La tasa de remisión completa a los 12 meses fue 40% en NLM
pura y 36,8% en los pacientes con lesiones mixtas
(diferencia no significativa). La tasa de recaída fue de
18%, todos los que recayeron tenían NLM pura24.
Spetie y col publicaron la experiencia de 13 pacientes con
NLM (12 NLM pura y 1 paciente con clase III y V) mostrando
una remisión completa en 9 de 13 pacientes a los 6 meses de
tratamiento con MM pura31.
Kapitsinou y colaboradores trataron 18 pacientes con NL con
MM, de los cuales 6 tenían NLM (3 NLM pura y 3 NLM asociada
con cambios proliferativos). La dosis de MM utilizada fue 2g
y el seguimiento 15.3 meses (media). Diez pacientes tuvieron
remisión completa, 4 remisión parcial y 4 fallaron al
tratamiento (todos con nefropatía membranosa). Los autores
concluyen que la eficacia en pacientes con nefropatía
membranosa con MM no es clara32.
Karim y colaboradores demostraron en 10 pacientes con NLM
predominante (6 pacientes Vc y 4 Va o Vb) seguidos por 19
meses una reducción significativa de la proteinuria y
elevación de la albúmina sérica.23
En NLM el MM aparece como una una opción que ha demostrado
similar eficacia a otras drogas previamente usadas con menor
toxicidad.
Conclusión
El MM es hoy una terapia efectiva para el tratamiento de
inducción y mantenimiento en la NL así como en las
manifestaciones no renales del LES, con un perfil de menor
toxicidad y mejor tolerancia a largo plazo permitiendo el
ahorro de esteroides.
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