2013  Volumen 70 n° 1

 

 

 

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TRABAJOS DE REVISIÓN


Síndrome de ovario poliquístico: revisión de su fisiopatogenia
Polycystic ovary syndrome: physiopathology review
Carolina Fux Otta1, Marta Fiol de Cuneo2, Paula Szafryk de Mereshian1

Revista Facultad de Ciencias Medicas 2013; 70(1):27-30

 

1 Departamento de Endocrinología y Diabetes, Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología (HUM y N).
2 Cátedra de Fisiología Humana, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba (UNC)
Rodriguez Peña 285. Código Postal: 5000.
Córdoba Capital - Argentina
Email: endofux@yahoo.com.ar


 

 

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Introducción
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia estimada entre el 5 y el 10 %1,2. Es un desorden de causa desconocida, caracterizado por hiperandrogenismo, anovulación crónica y/u ovarios poliquísticos. Debido a la alta prevalencia de insulino resistencia las pacientes tienen mayor riesgo de padecer síndrome metabólico y diabetes tipo 2 a edades más tempranas que la población general3,4. Tanto desde el punto de vista clínico como biológico el SOP es heterogéneo, existiendo varias hipótesis que tratan de explicar el defecto primario. El objetivo del presente trabajo es revisar los principales mecanismos propuestos como causa de esta entidad.
- Hipótesis neuroendócrina: en la década del 70, Yen S y col5 describen una serie de alteraciones funcionales en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario responsables del cuadro clínico. Se detectó que la secreción inapropiada de gonadotrofinas era un rasgo singular del SOP, caracterizado por un aumento en la frecuencia y amplitud de la pulsatilidad de LH asociada a un nivel normal o reducido de FSH. Describen una hiperfunción del eje luteinizante -células de la teca con producción excesiva de andrógenos e hipofunción del eje folículo estimulante-células de la granulosa con producción acíclica de estrógenos e interrupción del desarrollo folicular. El mecanismo de esta alteración estaría originado por una disfunción hipotalámica, donde existiría un aumento en la frecuencia de pulsos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH)6. Aún no está claro si es debida a una anormalidad intrínseca en el generador de pulsos en el hipotálamo o es causada por los niveles relativamente bajos de progesterona presentes en el SOP. La pulsatilidad del GnRH está fuertemente controlada por la modulación que ejercen los esteroides gonadales y se ha postulado una acción inhibitoria de la progesterona a nivel central, tanto hipotalámica como hipofisaria. Las mujeres con SOP, al padecer comúnmente anovulación por períodos prolongados, presentan niveles séricos de progesterona bajos y esto favorecería no sólo un aumento en la actividad hipotalámica del generador de pulsos, sino además, a nivel hipofisario un aumento en la sensibilidad del gonadotropo al GnRH, resultando como consecuencia un incremento en la liberación de LH7. Si bien un aumento en el cociente LH/FSH apoya el diagnóstico de SOP en una mujer anovulatoria, se debe tener en cuenta que niveles bajos de LH no lo descartan. Estas diferencias se podrían explicar, en parte, por la influencia del tejido adiposo sobre la amplitud de sus pulsos, siendo inversamente proporcional el grado de adiposidad con los niveles séricos de LH8.
- Hipótesis ovárica: en la década del 90, diferentes autores identificaron un desorden en la biosíntesis esteroidea con elevación de precursores C-19 a nivel ovárico y adrenal y sugirieron que en las pacientes con SOP habría una alteración en la enzima citocromo P-450c17. Este citocromo es una enzima bifuncional (actividad 17 alfa hidroxilasa y 17, 20 liasa) y está codificada por el mismo gen en la suprarrenal y el ovario. En las células de la teca convierte a la progesterona en 17- hidroxiprogesterona y posteriormente en testosterona. Según dichos autores existiría un estado de hiperandrogenismo funcional ovárico en el 80 % de las pacientes con SOP, caracterizado por una respuesta tecal aumentada en la biosíntesis de andrógenos, consecuencia de una mayor actividad enzimática de la P-450c179. Diversos estudios, realizados tanto in vivo como in vitro, sobre la función de las células de la teca demostraron que existe una anormalidad intrínseca en la esteroidogénesis ovárica. Franks S y col10 detectaron que los cultivos de células tecales de ovarios poliquísticos producen niveles significativamente mayores de androstenediona que los de ovarios normales; asimismo, en otro estudio realizado en estos cultivos se identificó un aumento en el RNAm de las enzimas que intervienen en la esteroidogénesis11. Estos hallazgos sugieren que podría haber algunos genes que codifican para las enzimas de la esteroidogénesis implicados en la etiología del SOP. Teorías más recientes sostienen que el mecanismo responsable de la producción intraovárica de andrógenos está asociado a estados de insulino resistencia. Nestler J y col12 demostraron que la hiperinsulinemia estimula la actividad de la enzima P-450c17 en mujeres con SOP y que la misma puede revertirse al reducir la secreción de insulina.
- Hipótesis adrenal: el ovario y la corteza suprarrenal comparten las mismas vías de esteroidogénesis, siendo similares las enzimas involucradas y reguladas por la LH en el ovario y la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) en la suprarrenal. Las evidencias disponibles sustentan un aumento en la actividad de la enzima P-450c17 en la zona reticular de la glándula suprarrenal en las pacientes con hiperandrogenismo adrenal funcional. En un 25 a 50 % de las pacientes con SOP se ha demostrado un aumento en los niveles séricos de precursores de esteroides sexuales adrenales dehidroepiandrosterona sulfato y 11 β hidroxiandrostenediona 13,14. La causa de esta disregulación en la esteroidogénesis adrenal se desconoce, pero al igual que en el ovario se postula que el exceso de insulina podría amplificar la acción enzimática y la síntesis de andrógenos adrenales. Una de las teorías que trata de explicar los diversos factores involucrados es la de Yen S15, que propone como primer eslabón una adrenarca exagerada, con exceso en la secreción adrenal de andrógenos que, por conversión periférica en el tejido adiposo resulta en hiperestrogenismo. El mismo incrementaría la sensibilidad hipofisaria a GnRH, con aumento en los pulsos de LH, en la relación LH/FSH, hiperplasia tecal con hiperandrogenismo y bloqueo de la aromatización por niveles inadecuados de FSH. Esta teoría, en la que la fuente de andrógenos parece ser mixta (adrenal-ovárica), intenta integrar ambos factores como causantes del síndrome.
- Hipótesis insulino resistencia-hiperinsulinemia: La insulino resistencia, definida como la pérdida de la respuesta fisiológica de los tejidos periféricos a la acción de la insulina, es comúnmente encontrada en la población general (20-25%)16. En las mujeres con SOP, la prevalencia es mucho mayor (60-80%) y se caracteriza por ser independiente de la presencia de obesidad17. En la actualidad la insulino resistencia cumple un rol fundamental en la fisiopatogenia del SOP, ya que la hiperinsulinemia compensatoria puede contribuir al hiperandrogenismo a través de múltiples mecanismos (directos e indirectos). In vitro, la insulina estimula la biosíntesis de andrógenos al aumentar la actividad enzimática del citocromo P-450c17, tanto a nivel ovárico como adrenal. En el ovario, esta acción la ejerce en forma directa actuando sobre su propio receptor o sobre otros alternativos como el receptor del Factor de Crecimiento Similar a la Insulina-1 (IGF-1) - que presenta gran homología con el de insulina. Por otro lado, la insulina inhibe la síntesis hepática de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), incrementando la fracción de testosterona que circula libre, considerada la biológicamente activa18,19. Estudios realizados por Prelevié G20 definen la importancia de la insulina como co-gonadotrofina, al demostrar que actúa sinergizando la acción de la LH para incrementar la producción de andrógenos en las células de la teca. A nivel de la corteza suprarrenal, también se describió que potencia la acción de la ACTH con efectos similares. Otro factor que actúa a nivel del ovario amplificando la respuesta de andrógenos a la acción de la LH, es el IGF-1, considerado igualmente una co-gonadotrofina. Si bien los mecanismos íntimos involucrados en la causa de la insulino resistencia no están bien establecidos, tanto factores genéticos como ambientales contribuirían al desarrollo de la misma. Entre los aspectos moleculares propuestos se ha demostrado que existe un defecto genético a nivel post-receptor que afecta la fosforilación del receptor de la insulina17,21.
La heterogeneidad y multifactorialidad del SOP hacen difícil la enunciación de una hipótesis unívoca responsable del síndrome. Además de las mencionadas, se describen en los últimos años factores genéticos y prenatales que podrían estar involucrados en su fisiopatogenia.
- Factores genéticos y de reprogramación fetal:
Existen múltiples evidencias de que los factores genéticos están implicados en la patogenia del SOP. Son muchos los genes candidatos involucrados, existiendo especial interés en los relacionados a la regulación del eje hipotálamo hipófisis gonadal, los vinculados con el metabolismo de andrógenos y de la insulina. Estudios recientes han evaluado la participación de genotipos proinflamatorios, teniendo en cuenta la asociación demostrada en diferentes estados de insulino resistencia con la inflamación crónica21.
Nuevas investigaciones proponen que el SOP sería consecuencia de un proceso que se inicia in útero. La reprogramación fetal ha sido definida como el readecuamiento fisiológico por efecto de un insulto o estímulo precoz en un período sensible del desarrollo fetal, lo que resulta en consecuencias funcionales adversas a lo largo de la vida. Una de las primeras observaciones epidemiológicas fue la de Barker D22, quien estableció que el retardo en el crecimiento intrauterino, se relacionaba con mayor riesgo de síndrome metabólico y alteraciones reproductivas en la vida postnatal. La reprogramación fetal propone que la desnutrición intrauterina materno-fetal programa la actividad metabólica y hormonal del recién nacido como una respuesta compensatoria para sobrevivir, pero con consecuencias adversas en la vida adulta. Se hipotetiza que la exposición prenatal a andrógenos, podría actuar como un factor de reprogramación fetal favoreciendo el desarrollo del SOP. Estudios realizados en modelos animales (monas y ovejas) establecen que la exposición prenatal a testosterona conduce a retardo en el crecimiento intrauterino, obesidad, insulino resistencia, infertilidad y cambios de conductas en las crías en la vida postnatal23,24. En humanos, un modelo de exposición prenatal a andrógenos es la hiperplasia suprarrenal congénita virilizante (por déficit de 21 hidroxilasa), produciendo un hiperandrogenismo originado en las adrenales del feto (autoandrogenización), que en la vida postnatal se manifestará con genitales ambiguos, trastornos menstruales en las niñas, virilización progresiva, disminución de la fertilidad y comportamiento agresivo en ambos sexos, similar a lo descrito en modelos animales25. Un nuevo modelo de exposición prenatal a andrógenos propuesto en humanos es el SOP. El mismo surge a partir de la demostración de niveles elevados de andrógenos en las embarazadas con el síndrome, lo cual podría constituir un ambiente androgénico anormal para el desarrollo fetal26. No obstante, se desconoce cuál sería la fuente de andrógenos prenatales (materno y/o fetal) en estas pacientes.
En conclusión, a pesar que la etiología del SOP aún es desconocida, en la actualidad se jerarquiza a la insulino resistencia como la causante del síndrome y su implicancia en las alteraciones metabólicas. En los últimos años se abrieron nuevos horizontes relacionados con el estudio del ambiente intrauterino, sin embargo, los estudios efectuados en humanos son limitados, siendo un factor aún por aclarar en futuras investigaciones.





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