TRABAJOS DE REVISIÓN
Síndrome de ovario poliquístico: revisión de su
fisiopatogenia
Polycystic
ovary syndrome: physiopathology review
Carolina Fux Otta1, Marta Fiol
de Cuneo2, Paula Szafryk de Mereshian1
Revista Facultad de Ciencias
Medicas 2013; 70(1):27-30
1 Departamento de Endocrinología
y Diabetes, Hospital Universitario de Maternidad y
Neonatología (HUM y N).
2 Cátedra de Fisiología Humana, Facultad de Ciencias
Médicas, Universidad Nacional de Córdoba (UNC)
Rodriguez Peña 285. Código Postal: 5000.
Córdoba Capital - Argentina
Email:
endofux@yahoo.com.ar
Introducción
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la
endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad
reproductiva, con una prevalencia estimada entre el 5 y el
10 %1,2. Es un desorden de causa desconocida,
caracterizado por hiperandrogenismo, anovulación crónica y/u
ovarios poliquísticos. Debido a la alta prevalencia de
insulino resistencia las pacientes tienen mayor riesgo de
padecer síndrome metabólico y diabetes tipo 2 a edades más
tempranas que la población general3,4. Tanto desde el
punto de vista clínico como biológico el SOP es heterogéneo,
existiendo varias hipótesis que tratan de explicar el
defecto primario. El objetivo del presente trabajo es
revisar los principales mecanismos propuestos como causa de
esta entidad.
- Hipótesis neuroendócrina: en la década del 70, Yen
S y col5 describen una serie de alteraciones funcionales
en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario responsables del
cuadro clínico. Se detectó que la secreción inapropiada de
gonadotrofinas era un rasgo singular del SOP, caracterizado
por un aumento en la frecuencia y amplitud de la
pulsatilidad de LH asociada a un nivel normal o reducido de
FSH. Describen una hiperfunción del eje luteinizante
-células de la teca con producción excesiva de andrógenos e
hipofunción del eje folículo estimulante-células de la
granulosa con producción acíclica de estrógenos e
interrupción del desarrollo folicular. El mecanismo de esta
alteración estaría originado por una disfunción hipotalámica,
donde existiría un aumento en la frecuencia de pulsos de la
hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH)6. Aún no está
claro si es debida a una anormalidad intrínseca en el
generador de pulsos en el hipotálamo o es causada por los
niveles relativamente bajos de progesterona presentes en el
SOP. La pulsatilidad del GnRH está fuertemente controlada
por la modulación que ejercen los esteroides gonadales y se
ha postulado una acción inhibitoria de la progesterona a
nivel central, tanto hipotalámica como hipofisaria. Las
mujeres con SOP, al padecer comúnmente anovulación por
períodos prolongados, presentan niveles séricos de
progesterona bajos y esto favorecería no sólo un aumento en
la actividad hipotalámica del generador de pulsos, sino
además, a nivel hipofisario un aumento en la sensibilidad
del gonadotropo al GnRH, resultando como consecuencia un
incremento en la liberación de LH7. Si bien un aumento en
el cociente LH/FSH apoya el diagnóstico de SOP en una mujer
anovulatoria, se debe tener en cuenta que niveles bajos de
LH no lo descartan. Estas diferencias se podrían explicar,
en parte, por la influencia del tejido adiposo sobre la
amplitud de sus pulsos, siendo inversamente proporcional el
grado de adiposidad con los niveles séricos de LH8.
- Hipótesis ovárica: en la década del 90, diferentes
autores identificaron un desorden en la biosíntesis
esteroidea con elevación de precursores C-19 a nivel ovárico
y adrenal y sugirieron que en las pacientes con SOP habría
una alteración en la enzima citocromo P-450c17. Este
citocromo es una enzima bifuncional (actividad 17 alfa
hidroxilasa y 17, 20 liasa) y está codificada por el mismo
gen en la suprarrenal y el ovario. En las células de la teca
convierte a la progesterona en 17- hidroxiprogesterona y
posteriormente en testosterona. Según dichos autores
existiría un estado de hiperandrogenismo funcional ovárico
en el 80 % de las pacientes con SOP, caracterizado por una
respuesta tecal aumentada en la biosíntesis de andrógenos,
consecuencia de una mayor actividad enzimática de la
P-450c179. Diversos estudios, realizados tanto in vivo
como in vitro, sobre la función de las células de la teca
demostraron que existe una anormalidad intrínseca en la
esteroidogénesis ovárica. Franks S y col10 detectaron que
los cultivos de células tecales de ovarios poliquísticos
producen niveles significativamente mayores de
androstenediona que los de ovarios normales; asimismo, en
otro estudio realizado en estos cultivos se identificó un
aumento en el RNAm de las enzimas que intervienen en la
esteroidogénesis11. Estos hallazgos sugieren que podría
haber algunos genes que codifican para las enzimas de la
esteroidogénesis implicados en la etiología del SOP. Teorías
más recientes sostienen que el mecanismo responsable de la
producción intraovárica de andrógenos está asociado a
estados de insulino resistencia. Nestler J y col12
demostraron que la hiperinsulinemia estimula la actividad de
la enzima P-450c17 en mujeres con SOP y que la misma puede
revertirse al reducir la secreción de insulina.
- Hipótesis adrenal: el ovario y la corteza
suprarrenal comparten las mismas vías de esteroidogénesis,
siendo similares las enzimas involucradas y reguladas por la
LH en el ovario y la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) en
la suprarrenal. Las evidencias disponibles sustentan un
aumento en la actividad de la enzima P-450c17 en la zona
reticular de la glándula suprarrenal en las pacientes con
hiperandrogenismo adrenal funcional. En un 25 a 50 % de las
pacientes con SOP se ha demostrado un aumento en los niveles
séricos de precursores de esteroides sexuales adrenales
dehidroepiandrosterona sulfato y 11 β hidroxiandrostenediona
13,14. La causa de esta disregulación en la
esteroidogénesis adrenal se desconoce, pero al igual que en
el ovario se postula que el exceso de insulina podría
amplificar la acción enzimática y la síntesis de andrógenos
adrenales. Una de las teorías que trata de explicar los
diversos factores involucrados es la de Yen S15, que
propone como primer eslabón una adrenarca exagerada, con
exceso en la secreción adrenal de andrógenos que, por
conversión periférica en el tejido adiposo resulta en
hiperestrogenismo. El mismo incrementaría la sensibilidad
hipofisaria a GnRH, con aumento en los pulsos de LH, en la
relación LH/FSH, hiperplasia tecal con hiperandrogenismo y
bloqueo de la aromatización por niveles inadecuados de FSH.
Esta teoría, en la que la fuente de andrógenos parece ser
mixta (adrenal-ovárica), intenta integrar ambos factores
como causantes del síndrome.
- Hipótesis insulino resistencia-hiperinsulinemia: La
insulino resistencia, definida como la pérdida de la
respuesta fisiológica de los tejidos periféricos a la acción
de la insulina, es comúnmente encontrada en la población
general (20-25%)16. En las mujeres con SOP, la
prevalencia es mucho mayor (60-80%) y se caracteriza por ser
independiente de la presencia de obesidad17. En la
actualidad la insulino resistencia cumple un rol fundamental
en la fisiopatogenia del SOP, ya que la hiperinsulinemia
compensatoria puede contribuir al hiperandrogenismo a través
de múltiples mecanismos (directos e indirectos). In vitro,
la insulina estimula la biosíntesis de andrógenos al
aumentar la actividad enzimática del citocromo P-450c17,
tanto a nivel ovárico como adrenal. En el ovario, esta
acción la ejerce en forma directa actuando sobre su propio
receptor o sobre otros alternativos como el receptor del
Factor de Crecimiento Similar a la Insulina-1 (IGF-1) - que
presenta gran homología con el de insulina. Por otro lado,
la insulina inhibe la síntesis hepática de la globulina
transportadora de hormonas sexuales (SHBG), incrementando la
fracción de testosterona que circula libre, considerada la
biológicamente activa18,19. Estudios realizados por
Prelevié G20 definen la importancia de la insulina como
co-gonadotrofina, al demostrar que actúa sinergizando la
acción de la LH para incrementar la producción de andrógenos
en las células de la teca. A nivel de la corteza
suprarrenal, también se describió que potencia la acción de
la ACTH con efectos similares. Otro factor que actúa a nivel
del ovario amplificando la respuesta de andrógenos a la
acción de la LH, es el IGF-1, considerado igualmente una co-gonadotrofina.
Si bien los mecanismos íntimos involucrados en la causa de
la insulino resistencia no están bien establecidos, tanto
factores genéticos como ambientales contribuirían al
desarrollo de la misma. Entre los aspectos moleculares
propuestos se ha demostrado que existe un defecto genético a
nivel post-receptor que afecta la fosforilación del receptor
de la insulina17,21.
La heterogeneidad y multifactorialidad del SOP hacen difícil
la enunciación de una hipótesis unívoca responsable del
síndrome. Además de las mencionadas, se describen en los
últimos años factores genéticos y prenatales que podrían
estar involucrados en su fisiopatogenia.
- Factores genéticos y de reprogramación fetal:
Existen múltiples evidencias de que los factores genéticos
están implicados en la patogenia del SOP. Son muchos los
genes candidatos involucrados, existiendo especial interés
en los relacionados a la regulación del eje hipotálamo
hipófisis gonadal, los vinculados con el metabolismo de
andrógenos y de la insulina. Estudios recientes han evaluado
la participación de genotipos proinflamatorios, teniendo en
cuenta la asociación demostrada en diferentes estados de
insulino resistencia con la inflamación crónica21.
Nuevas investigaciones proponen que el SOP sería
consecuencia de un proceso que se inicia in útero. La
reprogramación fetal ha sido definida como el readecuamiento
fisiológico por efecto de un insulto o estímulo precoz en un
período sensible del desarrollo fetal, lo que resulta en
consecuencias funcionales adversas a lo largo de la vida.
Una de las primeras observaciones epidemiológicas fue la de
Barker D22, quien estableció que el retardo en el
crecimiento intrauterino, se relacionaba con mayor riesgo de
síndrome metabólico y alteraciones reproductivas en la vida
postnatal. La reprogramación fetal propone que la
desnutrición intrauterina materno-fetal programa la
actividad metabólica y hormonal del recién nacido como una
respuesta compensatoria para sobrevivir, pero con
consecuencias adversas en la vida adulta. Se hipotetiza que
la exposición prenatal a andrógenos, podría actuar como un
factor de reprogramación fetal favoreciendo el desarrollo
del SOP. Estudios realizados en modelos animales (monas y
ovejas) establecen que la exposición prenatal a testosterona
conduce a retardo en el crecimiento intrauterino, obesidad,
insulino resistencia, infertilidad y cambios de conductas en
las crías en la vida postnatal23,24. En humanos, un
modelo de exposición prenatal a andrógenos es la hiperplasia
suprarrenal congénita virilizante (por déficit de 21
hidroxilasa), produciendo un hiperandrogenismo originado en
las adrenales del feto (autoandrogenización), que en la vida
postnatal se manifestará con genitales ambiguos, trastornos
menstruales en las niñas, virilización progresiva,
disminución de la fertilidad y comportamiento agresivo en
ambos sexos, similar a lo descrito en modelos animales25.
Un nuevo modelo de exposición prenatal a andrógenos
propuesto en humanos es el SOP. El mismo surge a partir de
la demostración de niveles elevados de andrógenos en las
embarazadas con el síndrome, lo cual podría constituir un
ambiente androgénico anormal para el desarrollo fetal26.
No obstante, se desconoce cuál sería la fuente de andrógenos
prenatales (materno y/o fetal) en estas pacientes.
En conclusión, a pesar que la etiología del SOP aún es
desconocida, en la actualidad se jerarquiza a la insulino
resistencia como la causante del síndrome y su implicancia
en las alteraciones metabólicas. En los últimos años se
abrieron nuevos horizontes relacionados con el estudio del
ambiente intrauterino, sin embargo, los estudios efectuados
en humanos son limitados, siendo un factor aún por aclarar
en futuras investigaciones.
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