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ARTICULO ORIGINAL

El déficit de vitamina d se asocia a factores de riesgo en personas sin antecedentes cardiovasculares
Vitamin d deficiency is associated with cardiovascular risk factors in a healthy population

Ignacio M. Seropian¹, María L. Pérez Soriano², Hernán Kriemer², Marcia Valdizan², Mariana Seijo, Hernán Cohen Arazi²

Revista Facultad de Ciencias Medicas 2013; 70(4):207-216

1.- Residencia de Cardiología, Departamento de Cardiología, F.L.E.N.I, Buenos Aires

2.- Centro Médico Pilares, Pilar, Provincia de Buenos Aires
Dirección Postal
Hernán Cohen Arazi, Centro Médico Pilares, Edificio Bureau Pilar Sur, Los Manzanos 1000 Planta baja IV local 3, 1629, Pilar, Provincia de Buenos Aires, Argentina
e-mail: h_c_arazi@yahoo.com


 

Introducción
La enfermedad cardiovascular representa la principal causa de muerte en nuestro país y en el mundo occidental^1,2. A pesar de los avances sobre el control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y la detección de la enfermedad aterosclerótica, la incidencia de enfermedades cardiovasculares aumenta a medida que la población envejece.
La vitamina D (VitD) participa del metabolismo fosfo-cálcico y su déficit grave predispone al raquitismo en la niñez y la osteomalacia en la adultez³. Además de sus efectos sobre el hueso y la absorción de calcio, en los últimos años se ha observado que la Vit D participa en la inflamación, la replicación celular y el metabolismo en diversos tipos celulares^4-6. Estudios observacionales encontraron una asociación entre el déficit de Vit D, los FRCV y el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, aunque los resultados no son concluyentes^7-15. Valores disminuidos de Vit D se asociaron a hipertensión arterial¹⁶, diabetes^17,18, síndrome metabólico^19,20, depresión²¹ y perfil lipídico alterado^22,23.
Los valores de VitD dependen de la exposición solar y su consumo mediante la dieta³, lo cual difiere a su vez entre los países y las latitudes. En nuestro medio no existen estudios que hayan evaluado la relación entre los valores de VitD y los factores FRCV. Por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar la relación entre los valores de VitD y los FRCV en una población sana, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Materiales y Métodos
Se realizó un estudio prospectivo no probabilístico. Se registraron todos los pacientes que concurrieron en forma voluntaria a la “Unidad de Prevención Cardiovascular” en un centro médico único en la localidad de Pilar (latitud -34.48º), Provincia de Buenos Aires, Argentina, entre el 20 de Junio y el 20 de Noviembre de 2012. Los pacientes fueron informados de su participación de carácter voluntario y de la confidencialidad de los datos. Todos presentaban cobertura médica (prepaga u obra social). Se realizó anamnesis sobre FRCV (hipertensión arterial, dislipemia, diabetes y tabaquismo), medicación habitual, antecedentes de enfermedad vascular y la realización de actividad física programada; se realizó examen físico con medidas antropométricas y control de signos vitales, análisis de laboratorio, prueba ergométrica graduada, ecocardiograma doppler y eco doppler arterial de troncos supra-aórticos. En este estudio preliminar no se reportan los resultados de la prueba ergométrica ni los ultrasonidos. Se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular (infarto agudo de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria previa, enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular) y aquellos en los que no se pudo obtener el dosaje de VitD.
Luego de 12 h de ayuno, los pacientes fueron pesados y medidos en una balanza mecánica con altímetro (C.A.M, Manrique Hnos SRL, Argentina), en ropa interior y sin calzado. Se constató la tensión presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en posición sentado, luego de 5 minutos de reposo, con un tensiómetros aneroide correctamente calibrado (San up S.A, Argentina), realizándose el promedio de 3 mediciones. Se calculó el índice de masa corporal (IMC) mediante la siguiente fórmula: [peso2(kg)/altura(m)]. Se consideró sobrepeso: ^25-29,9 y obesidad ≥30 kg/m².
El mismo día que se realizó el resto de los estudios (luego de 12 h de ayuno), se realizó una extracción de sangre periférica para análisis de laboratorio. Se midieron los valores de colesterol total (CT), colesterol HDL (HDL), colesterol LDL (LDL) y triglicéridos (TG). Los niveles de VitD fueron evaluados mediante la concentración plasmática de 25-hidroxi-Vitamina D (25OH-VitD) por quimioluminiscencia (Roche®). Se consideraron valores <20 mg/dl (50 mnol/l) como deficiencia de VitD, según las guías clínicas de The Endocrine Society²⁴ y recomendaciones del Institue of Medicine (IOM)²⁵.
Las variables continuas con distribución normal fueron expresadas mediante media±DS. Las variables con distribución no normal fueron expresadas como mediana y rango intercuartilo. Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias. Para comparar variables cualitativas se realizó el test de Chi², mientras que se utilizó el test de t o Wilcoxon para variables continuas. Se realizó comparación entre cuartilos con el testo de ANOVA para múltiples grupos. Se realizó correlación lineal mediante el test de Pearson y regresión logística simple y multivariable. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas si p<0.05.
La posibilidad de influencia de la medicación en los resultados fue evaluada analizando si hubo diferencias estadísticamente significativa entre aquellos pacientes con y sin medicación mediante tabla de 2x2 y por regresión y evaluando interacción mediante Wald test y LR test. Se utilizó el software STATA 9.0 (STATA Corporation®, College Station, TX).

Resultados
De 427 pacientes consecutivos que concurrieron de Julio a Noviembre de 2012, se incluyeron 333 (78%) y fueron excluidos 94 (22%) por no presentar valores de VitD (no solicitados por el médico a cargo o no informados por el laboratorio). La edad media fue de 41.6±12.4 años, el 58.6% eran hombres. En la Tabla 1 se observan las características de la población y una comparación de acuerdo al sexo. El 11.4% tenía antecedentes de hipertensión arterial, el 20.4% de dislipemia, el 3% era diabético, 18.6% tabaquista, 19.8% extabaquista, 15.9% tenía antecedentes heredofamiliares de enfermedad cardiovascular (antes de los 60 años de edad en un familiar directo). No se observaron diferencias significativas en los antecedentes de acuerdo al sexo. El 50.8% realizaba actividad física programada (promedio 2.9 veces por semana).
El 2.1% se encontraba medicado con betabloqueantes, el 0.9% con bloqueantes cálcicos, el 6.6% con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII), el 1.8% con diuréticos y el 8.4% con estatinas, sin diferencias entre sexos.
El IMC≥25 (sobrepeso u obesidad) se observó en el 56.8%, con mayor prevalencia en hombres (70.3% vs. 37.7%, p<0.001). El 12.5% presentó TAS≥140 mmHg y el 6% TAD≥90 mmHg en la evaluación, sin diferencias entre sexos. Al evaluarse el perfil lipídico, el 55.3% presentó CT>200 mg/dl, el 41% HDL<50 mg/dl y el 21.6% TG>150 mg/dl, sin diferencias entre sexos. Al evaluarse los valores de glucemia, se observó que un 22.8% presentó valores de glucemia en ayunas ≥100 mg/dl y un 3.9% valores de HbA1c ≥6%, la glucemia promedio fue mayor en hombres que en mujeres (97.3+13 vs. 90.9+10 mg/dl, respectivamente, p<0.001)

 

HTA: Hipertensión arterial; IECA/ARAII: inhibidores de la enzima convertidora de angiontesina/antangonistas delos receptor de angiotensina II; IMC: Índice de masa corporal; TAS: Tensión arterial sistólica: TAD: Tensión arterial diastólica; CT: Colesterol total, HDL: colesterol de alta densidad; TG: Triglicéridos; HBA1c: Hemoglobina glicosilada.

El valor promedio de VitD fue de 26.5±9.7 mg/dl, más alto en mujeres (25.4±9 vs. 27.9±10 para hombres y mujeres respectivamente, p=0.02). El déficit de VitD se observó en el 29.1% de la población, sin diferencias entre los sexos (31.3% vs. 26.1% para hombres y mujeres respectivamente, p=0.3). El análisis por cuartilos de VitD fue: Q1<18.8 mg/dl, Q2 18.8-25.7 mg/dl, Q3 25.8-32-3 mg/dl, Q4>32.3 mg/dl.
El déficit de VitD fue más frecuente en pacientes obesos (OR 1.85, IC95 1.05-3.25, p=0.02), en pacientes con HDL<50 mg/dl (OR 1.71, IC95 1.06-2.76, p=0.02) y en aquellos con TG>150 mg/dl (OR 1.77, IC95 1.02-3.06, p=0.03). Por regresión logística múltiple, el colesterol HDL<50 mg/dl se asoció con déficit de VitD (OR 2.77, IC95 1.2-6.4, p=0.017) independientemente de la edad (OR 0.99, IC95 0.97-1.03, p=0.97), el sexo femenino (OR 1.03, IC95 0.43-2.47, p=0.93), la obesidad (OR 1.08, IC95 0.66-1.77, p=0.75) y la actividad física (OR 0.96, IC95 0.73-1.26, p=0.78). La asociación del déficit de VitD con TG>150 mg/dl (OR 1.78, IC95 1.02-3.1, p=0.04) fue independiente de la edad (OR 0.99, IC95 0.97-1, p=0.23), la obesidad (OR 1.12, IC95 0.69-1.84, p=0.64) y el sexo femenino (OR 1.2, IC95 0.73-1.97, p=0.45). En concordancia con los resultados, se observó además una correlación lineal entre los valores de VitD y los valores de HDL (r2=0.5, p<0.001) y TG (r2=0.45, p<0.001) (Fig. 1 y 2 respectivamente). El análisis según cuartilos de VitD también evidenció diferencias significativas respecto de la prevalencia de HDL<50 mg/dl (Q1 58.5%, Q2 52.8%, Q3 40.5%, Q4 26.5%, p<0.001) y de TG>150 mg/dl (Q1 28%, Q2 29%, Q3 16.7%, Q4 12%, p<0.001).
 

Figura 1. Relación entre colesterol HDL y Vitamina D. Panel A: Prevalencia de HDL bajo (<50 mg/dl, barras negras) en pacientes con déficit de Vitamina D (VitD, <20 mg/dl), OR 1.71, IC95 1.06-2.76, p=0.02. Panel B: Correlación lineal entre colesterol HDL (mg/dl) y VitD (mg/dl).

 

Figura 2. Relación entre triglicéridos (TG) y Vitamina D. Panel A: Prevalencia de TG≥150 mg/dl (barras negras) en pacientes con déficit de Vitamina D (VitD, <20 mg/dl), OR 1.77, IC95 1.02-3.06, p=0.03. Panel B: Correlación lineal entre TG (mg/dl) y VitD (mg/dl).

Se evaluó la probable influencia de cualquier tipo de medicación, ya que el 16% de los pacientes recibía algún tratamiento. No hubo diferencias entre los paciente tratados y no tratados respecto al déficit de VitD (p=0.28), ni hubo influencia en el modelo de regresión en la asociación de déficit de VitD con hipertrigliceridemia (p de interacción=0.45), ni de HDL baja (p de interacción=0.11). El 7% de los pacientes se encontraba bajo tratamiento con medicación antihipertensiva, sin embargo, el tratamiento antihipertensivo tampoco influyó en la asociación entre el déficit de VitD y la TA (p de interacción=0.08).
Se observó también una correlación lineal entre los valores de VitD y la PAS (r2=0.33, p=0.035) (Fig. 3), encontrándose una tendencia estadísticamente no significativa a mayor déficit de VitD en pacientes con TAS≥140 mmHg (OR 1.88, IC95 0.93-3.77, p=0.07) y TAD≥90 (OR 1.39 IC95 0.5-3.65, p=0.5).
 

Figura 3. Relación entre tensión arterial sistólica (TAS) y Vitamina D. Panel A: Prevalencia de TAS≥150 mmHg (barras negras) en pacientes con déficit de Vitamina D (VitD, <20 mg/dl), OR 1.88, IC95 0.93-3.77, p=0.07. Panel B: Correlación lineal entre TAS (mmHg) y VitD (mg/dl).

No se observó mayor prevalencia de glucemia alterada en ayunas (Glu≥100 mg/dl) ni de diabetes (HbA1c≥6%) en pacientes con déficit de VitD (p=ns para ambas variables).

Discusión
Los efectos de la VitD sobre el metabolismo fosfo-cálcico son ampliamente conocidos. No obstante, más recientemente, se ha observado que la VitD puede funcionar como una hormona^3,8 y sus receptores se encuentran expresados en muy diversos tipos celulares controlando la inflamación, la replicación celular y el metabolismo^4-6.
El metabolito activo de la VitD es la 1,25OH-VitD. Sin embargo, los valores de 25OH-VitD se consideran el mejor indicador del estado de vitamina D genera^13,24,25. En nuestro estudio, observamos un promedio de 25OH-VitD de ^26,5 mg/dl, más alto en mujeres. Estos valores son superiores a los observados en otros estudios que incluyeron población de la Ciudad de Buenos Aires^26-32 y podrían explicarse por las diferentes poblaciones estudiadas (ancianos institucionalizados, mujeres post-menopáusicas o mujeres post-parto inmediato) y a que nuestra población habita en la localidad de Pilar en la provincia de Buenos Aires, donde se cuentan con mayores espacios al aire libre y viviendas horizontales. Además, nuestra población estaría compuesta por personas de clase media, ya que los pacientes concurrieron a un centro privado con cobertura médica. En nuestro estudio observamos que el 29% de las personas presentó déficit de VitD (<20 mg/dl) La prevalencia del déficit de VitD varía entre los países^33,34, en relación a múltiples factores incluyendo la latitud por su relación con la radiación ultravioleta B (UVB), hábitos culturales que limitan la exposición solar como ocurre en Oriente Medio, el tipo de alimentación y las regulaciones gubernamentales sobre la fortificación de algunos productos con VitD. No obstante, a pesar que la principal fuente de VitD es la exposición solar³, el déficit de VitD se observa incluso en poblaciones expuestas a alta radiación UVB35, otorgándole a la suplementación un rol protagónico en la corrección del déficit.
Uno de los principales resultados obtenidos en nuestro estudio fue que el déficit de VitD se asoció fuertemente al colesterol HDL bajo (<50 mg/dl), lo cual fue confirmado mediante el análisis por cuartilos También hubo una relación lineal entre los valores de VitD y los del HDL independiente de la edad, el sexo femenino, la obesidad y la actividad física. El colesterol HDL es un conocido FRCV36, cada 1 mg/dl de incremento de HDL se asocia con un 2%–4% de reducción de riesgo de enfermedad cardiovascular³⁷. A su vez, un estudio de 257 personas observó que cada incremento de 10 mg/dl de VitD se asoció a un aumento de HDL de 4.2 mg/dl²², mientras que estudios de grandes magnitudes como el análisis de datos de laboratorio de Estados Unidos23 (n=4.06 millones), el registro National Health and Nutrition Examination Survey¹⁹ (NHANES, 2003-2006) en el mismo país (n=3529) y la cohorte del Reino Unido20 (n=6810), encontraron una asociación inversa e independiente entre valores altos de VitD y la prevalencia de HDL bajo. A pesar de esta asociación, los resultados del tratamiento con VitD sobre el colesterol HDL son controvertidos^38-40. Los efectos de la VitD sobre el colesterol HDL podrían explicarse a través de los moduladores del receptor de VitD EB1089 y ZK191784, que regulan la expresión de la apolipoproteína A1, proteína intrínsecamente relacionada con el colesterol HDL⁴¹.
En nuestro estudio también encontramos una asociación estadísticamente significativa entre el déficit de VitD y la hipertrigliceridemia (TG>150 mg/dl), lo cual fue confirmado por el análisis de cuartilos y la relación lineal inversa entre ambos parámetros. La asociación entre déficit de VitD e hipertrigliceridemia fue independiente de la edad, la obesidad y el sexo femenino. A diferencia del HDL, la hipertrigliceridemia no representa un FRCV universalmente aceptado y su rol sobre la patología cardiovascular y los FRCV es aún incierta⁴². Sin embargo, otros estudios también observaron una relación inversamente proporcional entre los valores de VitD y los TG20,⁴³, y la corrección del déficit de VitD mediante dieta y exposición solar, redujo significativamente la hipertrigliceridemia⁴⁰.
El déficit de VitD se observó con mayor frecuencia en pacientes con hipertensión arterial (PA≥140/90 mmHg) aunque esto no alcanzó significancia estadística. No obstante, se observó una correlación lineal inversa entre los valores de VitD y los de PAS, confirmando la relación entre estos dos parámetros. La VitD es un inhibidor de la renina y por ende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el cual participa activamente de la fisiopatología de la hipertensión arterial⁴⁴. En el estudio NHANES III se encontró una diferencia de 3 mmHg de TAS entre los valores de VitD en el 1er quintilo y el 5to quintilo⁴⁵, mientras que un meta-análisis de 3 cohortes observó que los valores más bajos de VitD se asociaron con un riesgo del 80% de incidencia de hipertensión arterial⁴⁶. Sin embargo, el mismo meta-análisis no encontró una reducción significativa de la presión arterial mediante el tratamiento con VitD⁴⁶ En nuestro estudio analizamos una población con baja prevalencia de diabetes (3% con antecedentes de la enfermedad y 3.9% con HbA1c≥6%), sin encontrar relación estadísticamente significativa entre el déficit de VitD y la glucemia≥100 mg/dl o la HbA1c≥6%. En este sentido, un meta-análisis reciente observó una reducción del riesgo de diabetes del 38% en los pacientes con valores elevados de VitD en comparación a valores bajos, lo que se traduce en una reducción del riesgo del 4% por cada incremento de 4 ng/ml de VitD¹⁷. Sin embargo, los estudios de intervención con VitD fueron inconclusos⁴⁷.
Por último, observamos mayor déficit de VitD en pacientes obesos. Esto coincide con grandes estudios como el NHANES III^19,43, y podría deberse a una disminución de la biodisponibilidad de la VitD por su lipofilidad y por permanecer en el tejido adiposo⁸.
A pesar de los importantes hallazgos de este estudio, el trabajo presenta numerosas limitaciones que merecen ser mencionadas. En primer lugar, se trata de un estudio con pocos pacientes en comparación con los grandes estudios internacionales, en un sólo centro en la Provincia de Buenos Aires y con una población que no es representativa de la zona ya que todos presentaban obra social o medicina prepaga. Las mediciones de VitD fueron hechas comenzando a principio de Junio (Invierno) pero llegando a fines de Noviembre (Primavera), por lo que deben considerarse las posibles variaciones estacionales como fue observado en otros estudios en nuestro país^26,30,31. Por otro lado, los aportes de VitD provienen en su mayoría de la exposición solar seguida de la dieta, y en este estudio no se investigó sobre ninguno de estos dos factores. Sin embargo, independientemente de la causa que haya llevado al déficit de VitD, esto no condiciona los resultados encontrados y la relación de este parámetro con los FRCV. Por último, al tratarse de un estudio observacional, no pueden extraerse conclusiones respecto de si existe una relación causa-efecto entre la VitD y los FRCV o si se trata en cambio de un epi-fenómeno. Para ello, se necesitan de estudios experimentales a fin de responder esa pregunta.
En resumen, en este estudio en pacientes sin antecedentes cardiovasculares de la Provincia de Buenos Aires se encontró una asociación entre el déficit de VitD, el HDL bajo y la hipertrigliceridemia, a la vez que una tendencia a mayor presión arterial.

AGRADECIMIENTOS
A la Dra. Sonia Longueira y a la Dra. Alejandra Martinez por su contribución en la recolección de la data. Al Dr. Diego S. Enriquez por su colaboración en el diseño del estudio.

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