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TRABAJOS DE CASUÍSTICA

Mucormicosis pulmonar y diabetes mellitus: buena respuesta al tratamiento medico, reporte de un caso y revisión de la bibliografía

Luciana R Strazza, José Guzmán, Raúl E Ghelli, Silvia Carrizo, Alejandro Zaya, Alexis Cazaux, Víctor H Cambursano

Revista de la Facultad de Ciencias Médicas 2007 64(3):93

Hospital Rawson  Bajada Pucara 2025 CP 5009 Córdoba Argentina  lostris_t@hotmail.com

Introducción

La mucormicosis es una infección fúngica oportunista infrecuente, causada por hongos del orden mucorales, que afecta casi exclusivamente a hospedadores inmunocomprometidos.(1-3)
El término mas usado es mucormicosis, sin embargo algunos micólogos prefieren el término Zigomicosis, dado que otros miembros, además de la especie Mucor, pueden causar infección.
Los Zigomicetos son ubicuos en la naturaleza, habitantes comunes de la materia orgánica en descomposición, se encuentran formando parte de la flora saprofita del suelo.(1,2,4-6)
Crecen rápidamente y producen gran número de esporas que son aerosolizadas.(1)
La baja incidencia de esta enfermedad refleja la escasa virulencia del hongo frente a un sistema inmune normal. La mayoría de las enfermedades en humanos son causadas por mucorales, principalmente por Rhizopus. Además se incluyen Mucor, Rhizomucor, Asbsidia, Apophysomices, Saksenaea, Cunninghamella, Syncephalastrum, etc.(4-7)
La incidencia anual en Estados Unidos es de 1,7 casos /1.000.000 habitantes.(7) Se ha identificado un incremento de la misma en un 6,8% en los últimos 10 años.(8)
En contraste con su amplia distribución, la enfermedad en humanos se limita, en la mayoría de los casos, a individuos con compromiso inmunitario grave.1 Las condiciones que aumentan la probabilidad de desarrollar esta enfermedad son neutropenia, disfunción fagocitaria, acidemia y elevados niveles de hierro sérico, entre otras.4,9,10
Las esporas ingresan por inhalación, ingestión o por inoculación cutánea.(6) Provocan enfermedad angioinvasiva, con infarto y trombosis tisular. Existen 5 formas clínicas de mucormicosis:

 1) Rinocerebral (la mas frecuente),

 2) Pulmonar,

 3) Gastrointestinal,

 4) Cutánea y

 5) Diseminada.(1,7)
El pronóstico es en general pobre, y los mejores resultados se asocian a diagnóstico temprano y tratamiento combinado médico-quirúrgico.(4,11)

Caso clínico

Un paciente de sexo masculino de 56 años de edad, derivado por una infección grave de tejidos blandos en el miembro inferior derecho de 4 semanas de evolución.
Padece diabetes mellitus insulinodependiente, habitualmente mal controlado, con abandono de medicación desde hace dos meses. Alcoholista, de nivel social, económico y cultural desfavorables. Tabaquista de 30 paquetes / año.
Al examen físico, presentaba FC 84/min., TA 100/70 mmHg, T 38 ºC, FR 18/min. Orientado en tiempo y espacio. Desnutrición y deshidratación severas, perdida reciente de 12 Kg de peso, IMC 18.
El miembro inferior derecho presentaba una lesión ulceronecrótica extensa en el pie, con secreción purulenta, gangrena seca de los dedos 3º, 4º y 5º y crepitación en el tercio inferior de la pierna.
Resto del examen físico sin particularidades.
El laboratorio mostraba una anemia normocítica-normocrómica, leucocitosis con neutrofilia, hiperglucemia sin acidosis, hiponatremia, hipopotasemia e hipoxemia respirando aire ambiente.
En la radiografía de tórax, se describe una lesión radiopaca, inhomogenea, parahiliar derecha, de bordes irregulares, con cavitación, de 7 cm. de diámetro (Fig.1 A y B).

Fig 1 A y B:  Radiografía de tórax al ingreso.

La radiografía del miembro inferior derecho mostraba enfisema subcutáneo.
Se inició tratamiento empírico con penicilina 24 millones de U.I./día, clindamicina 600 mg c/8 hs, gentamicina 240 mg/día, insulinoterapia, oxigenoterapia y vacuna-toxoide antitetánica. A las pocas horas mostró inestabilidad hemodinámica y deterioro neurológico sin signos focales, por lo que ingresó a terapia intensiva (UTI) con diagnóstico de shock séptico. Se realizó pancultivo y tras la estabilización hemodinámica, se realizó la amputación supracondílea de miembro inferior derecho. No existe información histopatológica ni microbiológica de la pieza quirúrgica.
Se plantearon también los diagnósticos presuntivos de EPOC y cáncer de pulmón.
La evolución del área quirúrgica fue adecuada. Presentó colapso/consolidación del lóbulo superior derecho, acompañados de disnea, fiebre y hemoptisis.
Se inició tratamiento con imipenem ante la sospecha de una infección respiratoria nosocomial. Se obtienen muestras para cultivo de sangre, orina y esputo. No hubo aislamientos microbiológicos
Tras la resolución de la infección respiratoria, se realizó BFC que mostró una lesión estenótica del 90 % en el bronquio lobar superior derecho, concéntrica, con áreas de mucosa friable y ulcerada, sugestiva de neoplasia. Se toman biopsias de la lesión y se envían para estudio histopatológico.
La histopatología describió numerosos elementos filamentosos, aseptados e irregulares, con ramificaciones en ángulo recto, compatibles con hifas de hongos, del orden Mucorales (Fig. 2 A y B).
Con el diagnóstico de mucormicosis pulmonar, se inició tratamiento con anfotericina B (50 mg/día), posponiendo el tratamiento quirúrgico, en virtud de la dificultad para resecar la lesión, el estado grave del paciente y la posibilidad de revertir el control de la diabetes.

Fig. 2 A y B: Hematoxilina eosina y Grocott. Histopatología de la lesión endobronquial.
Hifas no septadas con ramificaciones en ángulo recto.

Una segunda BFC, realizada 20 días de la primera y tras 10 días de tratamiento, mostró regresión de la lesión bronquial, con exámenes histopatológicos y microbiológicos negativos para células neoplásicas y hongos respectivamente.
Permaneció hospitalizado hasta completar dosis total acumulativa de anfotericina B 3100 mg. Adecuada evolución quirúrgica del miembro inferior, estabilización metabólica, recuperación nutricional y resolución radiológica progresiva.
El control radiológico en el momento del alta, se ve en la Fig 3.
 

Fig. 3: Radiografía de tórax luego de finalizado el tratamiento con anfotericina B.

Un mes después del alta, el paciente se encontraba clínicamente estable y sin síntomas respiratorios. La radiografía de tórax evidenciaba resolución completa de las lesiones. (Fig. 4).

 

Fig. 4: Radiografía de tórax un mes luego del alta.
 

Discusión

La mucormicosis pulmonar es una infección rápidamente progresiva originada a partir de la inhalación de esporas de mucorales del medio ambiente.(1,8,12)
La enfermedad afecta con preferencia a pacientes inmunocomprometidos, pero se han reportado casos en hospedadores inmunocompetentes.(1,2)
La neutropenia y la disfunción fagocitaria de cualquier origen, incrementan el riesgo de padecer la enfermedad. Se la ha vinculado a condiciones como diabetes mellitus, acidosis metabólica, tratamiento con corticoides, neoplasias hematológicas, transplante de órganos sólidos, tratamiento con deferoxamina, SIDA, drogadicción endovenosa, trauma, quemados y malnutrición. (2,4,6,11,13)
Ninguna medida ha demostrado prevenir la infección por mucorales en los grupos poblacionales susceptibles.(1)
Las esporas alcanzan los senos paranasales y la vía aérea inferior, el hongo invade las paredes bronquiales y el tejido peribronquial, provocando trombosis e infarto pulmonar (6,13)
Puede comprometer por vecindad al pericardio, miocardio, vena cava superior y diafragma, pudiendo extenderse por diseminación hematógena al pulmón contralateral y a otros órganos.(6,12,13)
Participan en la respuesta contra este agente, los fagocitos mononucleares y polimorfonucleares, que en hospedadores normales tienen la capacidad de inhibir la germinación de las esporas.(1,6,7) La actividad fúngica está mediada por proteasas, lipasas y micotoxinas. Cuando el sistema inmune no es capaz de limitar el crecimiento y diseminación del hongo, se produce adherencia y daño de las células endoteliales, lo que determina invasión vascular, trombosis y necrosis tisular.(7) La diseminación es una complicación frecuente si no se realiza un diagnóstico temprano.
El diagnóstico se establece a partir de un alto índice de sospecha clínica, en pacientes con condiciones predisponentes, que cursan una neumopatía que no responde al tratamiento antibacteriano.(14)
Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen fiebre, tos, dolor toráxico, disnea, hemoptisis, estertores crepitantes, taquipnea, expectoración, astenia y pérdida de peso.(3,5,8,10) En raros casos el curso es indolente.(3,7)
Los hallazgos radiológicos no son patognomónicos, e incluyen compromiso uni o multilobar, mediastinal, pleural e incluso puede presentarse con radiología normal. Los patrones descriptos son consolidación, nódulo solitario, cavitación, hiperinflación, derrame pleural, neumotórax y colapso pulmonar. (2,3,5,10)
La TAC de tórax puede mostrar el "signo del halo" (baja atenuación alrededor del infiltrado) y reforzamiento en anillo después de la administración de medio de contraste y también el signo de "aire en creciente" o semiluna, que es altamente sugestivo de patógenos fúngicos oportunistas(3,5) y se asocia a un riesgo incrementado de hemoptisis masiva.(3)
El esputo, el lavado broncoalveolar y los hemocultivos presentan bajo rendimiento diagnóstico, por lo cual los métodos más utilizados en el diagnóstico son la BFC con biopsia, la punción biopsia guiada por imágenes y la biopsia pulmonar a cielo abierto.(2,3,10) Los hallazgos endoscópicos incluyen estenosis, inflamación o ulceración mucosa, secreciones mucosas o purulentas, tejido de granulación y parálisis de las cuerdas vocales.(3)
Desde el punto de vista microbiológico, los cultivos en medios habituales tienen crecimiento rápido (media de 2 a 5 días) pero baja sensibilidad.(1,5-7,15) Además existe la posibilidad de contaminación de los medios de cultivo por mucorales ambientales.(1,5)
En un estudio en el cual pudo identificarse el agente fúngico en 49 % de los casos, las especies involucradas fueron Rhizopus (41%), Mucor (24%), Cunninghamella (22%), Asbsidia (2%), Syncephallastrum (1%) y coinfección con bacterias o Pneumocystis jirovesi (32%).3
Por lo tanto, el diagnóstico puede establecerse, a partir del cultivo o del estudio histopatológico, fundamentado en la morfología de los elementos fúngicos (tabla 1).(2,6,16)
El examen microscópico de tejidos fijados se realiza a través de tinciones de hematoxilina-eosina, PAS, o metenamina plata (Gomori-Grocott).(1,6)

Morfología Zigomicetos Otros hongos filamentosos: Aspergillus spp., Fusarium spp., Pseudodalleschiria boydii.
Elemento fúngico Hifas Hifas
Características de las hifas
- Ancho
- Septos
- Paredes
Anchas (15-20 µm)
Aseptadas
Irregulares
Estrechas (4-5 µm)
Septos característicos
Paralelas
Ramificaciones Generalmente perpendiculares Generalmente agudas
Blastoconidias Ausente Ausente
Esporulación Generalmente ausente Ausente
Angioinvasión Presente Presente
 

Tabla 1: Morfología e histopatologia de los zigomicetos y otros hongos filamentosos. Adaptado de Ribes et al.(6)

Por lo descripto anteriormente, la biopsia con el estudio histopatológico se considera una aceptable modalidad diagnóstica en mucormicosis pulmonar. (2,6,7,17)
Las técnicas de inmunodiagnóstico resultan aún poco sensibles, inespecíficas y pueden dar falsos positivos en pacientes con aspergillosis y candidiasis. La biología molecular significará en el futuro una técnica de diagnóstico precoz y aportara beneficio para el pronóstico.(6)
Los exámenes generales de laboratorio son inespecíficos y no permiten sospechar la etiología; contribuyen sí a la identificación de factores predisponentes y/o comorbilidades.
Debe plantearse el diagnóstico diferencial con dos entidades, la candidiasis invasiva y aspergillosis pulmonar. Su diferenciación se basa en la morfología de los elementos fúngicos. (2)
El tratamiento de la mucormicosis pulmonar se basa en cuatro pilares, el diagnóstico precoz, la compensación de los factores predisponentes, el debridamiento quirúrgico del tejido infectado y la terapia antifúngica.
El abordaje médico-quirúrgico surge a partir de estudios observacionales, ya que la baja incidencia de esta entidad y su elevada morbimortalidad impiden el desarrollo de ensayos adecuadamente controlados.(1)
El tratamiento médico como única estrategia se ha asociado en varios estudios a mayor mortalidad, y solo se han publicado escasos reportes con evolución favorable.(1,6,7,9,11,15,18,19) La terapia antifúngica propuesta es anfotericina B deoxicolato (1-1,5 mg/kg/día) (8,13) o anfotericina B liposomal (10-15 mg/kg/día). Ninguno de los azoles ni de las equinocandinas tienen un rol definido en el tratamiento de la mucormicosis. El posaconazol, un triazol, es activo frente a mucor y se ha descripto su empleo satisfactorio tras un tratamiento inicial con anfotericina B acompañado de cirugía.(1,8)
La duración del tratamiento antifúngico depende de la respuesta terapéutica, y del éxito obtenido en la resolución de las enfermedades predisponentes.(1)
La cirugía implica un debridamiento amplio del tejido necrosado. Este abordaje se fundamenta en la probable ineficacia in vivo de los antifúngicos, debida a la escasa penetración en el tejido necrótico.(1,7)
No se recomienda actualmente el uso sistemático de oxigenoterapia hiperbárica, debido a la falta de fundamentos para tratar con oxígeno a un hongo aeróbico obligado.(1) La utilidad del interferon –γ y del factor estimulante de colonias granulocítico-macrofágica aun no se ha establecido.(1,7)
Las complicaciones de la mucormicosis pulmonar son principalmente la diseminación hematógena, que ocurre generalmente al pulmón contralateral, o el desarrollo a formas diseminadas. La mortalidad global de la forma pulmonar es de 50-70%, y superior a 95% si forma parte de la mucormicosis diseminada. Las causas principales de muerte son sepsis, insuficiencia respiratoria y hemoptisis. (7,11)
En conclusión, la mucormicosis pulmonar es una enfermedad relativamente rara. El diagnóstico puede ser difícil ya que la presentación no difiere de otras formas de neumonía. La presentación clínico-radiológica evoca diferentes posibilidades diagnósticas.
En el caso de nuestro paciente, asistimos a la resolución de una mucormicosis pulmonar con tratamiento médico. La compensación metabólica y la corrección del estado nutricional favorecieron la evolución clínica.
Considerando el compromiso proximal del bronquio del lóbulo superior derecho, el procedimiento quirúrgico indicado en este caso hubiera sido la neumonectomía. Las condiciones clínicas del paciente contraindicaron el procedimiento, por lo cual la conducta quirúrgica fue diferida, y finalmente innecesaria en virtud de la evolución favorable.

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