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Trabajos de Revisión


Endocarditis infecciosa. Revisión Sistemática de veinte años de presentaciones en la Sociedad Argentina de Medicina.

Yorio Marcelo1, Escudero Millan Andrés2, Camera Luis3.

Revista Facultad de Ciencias Médicas; 2008; 65(4):109-116


1 Cátedra de Medicina I, UHNº3, Hospital Córdoba, Hospital Italiano de Córdoba, Sociedad Argentina de Medicina; 2Hospital Italiano de Córdoba; 3Hospital Italiano de Buenos Aires, Presidente de la Sociedad Argentina de Medicina.


 

 

Introducción:

Desde las primeras descripciones realizadas por sir William Osler (1885-1910), de la endocarditis bacteriana (EI)[1] quien fuera uno de los primeros en describir y clasificar la  llamada endocarditis subaguda, muchos cambios se han sucedido en esta entidad patológica.

Las clásicas descripciones de la EI, con la pléyade de manifestaciones clínicas en corazón,  piel, riñones, sistema articular y nervioso, hoy son difíciles de encontrar en un paciente ya que el diagnóstico se realiza en etapas más tempranas de la enfermedad debido al alto rédito diagnóstico de los métodos actuales [2,3] y el bajo umbral de sospecha clínica en un paciente con fiebre. Además hoy,  la epidemiología de la EI está cambiando francamente, debido a diferencias en la prevalencia de gérmenes productores de la enfermedad, resultado de las cirugías cardíacas,  el uso de catéteres endovasculares y a dos comorbilidades de la era moderna como es la drogadicción endovenosa [4] ( DEV)  y el HIV. A su vez la DEV, también ha variado la forma de presentación clínica de esta entidad,  ya que al afectarse cámaras cardíacas derechas la clínica predominante es pulmonar [5] con formación de abscesos, neumonía multilobar y derrames pleurales a pesar del tratamiento antimicrobiano óptimo.

La incidencia exacta de esta patología ha cambiado con el correr del tiempo, y de acuerdo a la población en que se realiza el estudio, pero en  rasgos generales se producen entre 11.6 y 3.2 casos por 100000 habitantes en EEUU [6,7]. A su vez existe un claro predominio de EI en el sexo masculino, con una relación entre 2:1 a 9:1 [8]. Datos que se mantienen  a través del tiempo y de las regiones en donde se estudió la EI. Esta entidad nosológica lleva aparejado un aumento claro en la morbimortalidad de los pacientes, debido a las complicaciones cardiovasculares graves, como ruptura de válvulas, abscesos perivalvulares[9]o pericarditis supurada,  como así también  a complicaciones extracardíacas  donde las neurológicas como abscesos y meningitis [10] que traen aparejadas secuelas invalidantes y la embolia séptica a sitios como riñón, pulmón,  bazo e hígado. Por consiguiente la EI es una enfermedad que produce un gran peso a los sistemas de salud, consumiendo gran cantidad de recursos sanitarios, humanos y económicos, en dónde el conocimiento de la epidemiología local, las tendencias microbiológicas y los métodos diagnósticos de mayor certeza son de fundamental importancia para optimizar los recursos médicos.

En Argentina existen pocos datos, aunque valiosos, sobre la endocarditis en todas sus formas[11] los cuales consideramos de enorme importancia para el mejor entendimiento y manejo efectivo de esta enfermedad en nuestro medio. La Sociedad Argentina de Medicina, cuenta con una base de datos de trabajos sobre EI presentados en los congresos anuales, desde la década del 80 en adelante. Dada la escasa información local de esta enfermedad y la posibilidad de analizar retrospectivamente la población con EI en Argentina es que decidimos analizar estos datos y confrontarlos con la bibliografía.

 

Materiales y Métodos:

Para este estudio se evaluaron todos los trabajos, referidos a EI en general, presentados en los congresos anuales de la Sociedad Argentina de Medicina (SAM) que abarcaban series de casos presentados en los diferentes congresos realizados desde 1980 hasta el año 2003. Los trabajos analizados fueron 27; estos englobaban varias categorías de EI, y el origen de los pacientes provenía de diversas  provincias de nuestro país (ver apéndice 1).

Se tomaron como criterios de inclusión: que fueran trabajos presentados en los congresos anuales de la SAM entre los años 1980 y 2003, que fueran series de casos de endocarditis infecciosa,  que se contara con un mínimo de datos requerido para el análisis (ver más adelante),  así como también que la serie de caso sea de al menos tres individuos o casos descriptos. Se excluyeron para el análisis todos aquellos trabajos presentados en la SAM, de casos individuales, o situaciones relacionadas al endocarditis infecciosa que fueran excepcionales o raras, motivo por el que se las describió.

Los objetivos principales de este estudio fueron analizar datos demográficos comunes como edad, sexo y mortalidad como así también los parámetros clínicos y de laboratorio  más frecuentes como soplo, fiebre, trastornos neurológicos,  eritrosedimentación (VSG) elevada, anemia y cardiopatía predisponente en general. También se analizó  mortalidad, la microbiología y el valor del ecocardiograma sin distinguir entre transesofágico (TEE) y transtoráxico (TT). Se evaluaron también los sitios valvulares de más frecuente asiento de la EI.

Dado la heterogeneidad de las presentaciones en los diferentes congresos y a fines de intentar homogeneizar la muestra, no siempre trabajamos sobre el total de estudios realizados, y por consiguiente el total de la población, si no que debimos hacerlo sobre los trabajos que presentaban los datos requeridos al momento de cada análisis en particular. Es por esto que en cada ítem evaluado, no solo se aclara la frecuencia de aparición, sino que también se constata la población total y los estudios incorporados para cada caso. Además sólo se describieron los datos que tuvieran un mínimo de 100  o más pacientes enrolados en el total final de las observaciones, y que estuvieran presentes en al menos dos trabajos presentados.

Los datos son expresados como la frecuencia en la población seguidos del intervalos de confianza del 95% (IC95%); a su vez las variables numéricas son expresadas como la media, que fue calculada con la suma y posterior promedio de las medias de cada estudio y su correspondiente desvío estándar. Los datos fueron analizados por medio del paquete estadístico EPIINFO 1.1.

 

Resultados:

Durante este período de tiempo se realizaron 27 trabajos sobre EI, que agrupaban un total de 628 pacientes. De estos alrededor del 60.7% (56.7-64.5) correspondían a pacientes de la Provincia de Buenos Aires, el 22.1% (19-25.6) a personas de la provincia de Mendoza, seguidos posteriormente por las provincias de Córdoba, Santa Fe y Tucumán. Ver Tabla 1.

Al analizar la relación de EI con el sexo, observamos que alrededor del 61.3% (55.9-66.5) de la población eran hombres. La edad promedio de presentación de esta entidad fue de 50.7 (±14.09) años. La mortalidad global de la población fue de 33.5% (29.4-38).

En relación a la clínica presentada por los pacientes el 87.6% (83.9-90.7) tuvieron en algún momento de su evolución fiebre; la clínica cardiovascular predominante fue el soplo que se presentó en el 91,4% (86.8-94.7). A su vez el 48.5% (44.1-53) tenían algún tipo de cardiopatía predisponente. Por último presentaron manifestaciones neurológicas el 24.3% (18.2-31.3) de la población. Cuándo se evaluaron las manifestaciones de laboratorio más frecuente la VSG elevada se presentó en el 83.2% (76.8-88.5). Ver tabla 2.

Se analizaron posteriormente los datos microbiológicos más importantes, observando que el 68.3% (63-73.3) de los hemocultivos (HC) fueron positivos. En relación a la bacteriología el streptococcus spp (STP) correspondió al 41.8% (37.2-46.5) de las bacterias aisladas, el stafilococcus spp (STF) correspondió al 47.2% (41.3-53.2) de los gérmenes evaluados, y el 8.4% (3.9-15.4) de los aislamientos correspondieron a bacilos gram negativos (BGN). Ver tabla 3.

 Alrededor del 70% (63.3-76.2) de los pacientes con EI tuvieron ecocardiogramas (ECO) diagnósticos. En relación a las válvulas afectadas la válvula aórtica (VAo) fue la más frecuentemente comprometida en el 42.6% (37.4-48) de la población estudiada; la válvula mitral (VMi) en el 37% (31.6-42.7) de los pacientes y  por último las válvulas derechas (VD) se afectaron en el 16% (11.7-21.3). Ver tabla 4.

 

Discusión:

El siguiente trabajo, refleja la experiencia en EI de varios hospitales, en diversas regiones de nuestro país, versando sobre un vasto espectro de las manifestaciones y complicaciones de esta entidad, en un período de tiempo que abarca más de 20 años de presentaciones. Representa una visión de la problemática de la endocarditis en nuestra región, intentando definir someramente las características sobresalientes de la enfermedad y la microbiología prevalente.

Del total de los trabajos presentados algunos no fueron tenidos en cuenta dado que representaban espectros raros o poco frecuentes de la enfermedad, como la EI micótica o la producida por neumococo o que representaron en su momento tratamientos innovadores de esta entidad como las cirugías cardiovasculares realizadas por la Fundación Favaloro. A pesar de que no pudieron ser incluidos por su rareza o por los escasos datos de la muestra,  no dejan de brindar un importante aporte al conocimiento de la EI y deben tenerse en cuenta a los fines de ser considerados una posibilidad de diagnóstico o tratamiento.

 En relación a los datos demográficos, en cuanto al sexo no encontramos grandes diferencias a los hallados  en la literatura8. El promedio de edad, refleja probablemente la fusión de dos entidades que se manifiestan en diferentes etapas de la vida, la EI asociada a DEV y HIV que se manifiesta entre la 2º y 4º década de la vida[12] y  la EI clásica que en este último tiempo se ha transformado en una patología del anciano[13] y para lo cual analizando los promedios  de edad en los diferentes trabajos evaluados, se observa este comportamiento, con una tendencia al aumento de los casos de endocarditis en los pacientes gerontes, siendo clara esta tendencia en los clásicos trabajos presentados por Ferreiros y colaboradores, y el grupo de trabajo EIRA 1 y 2 [14, 15]. La mortalidad global impresiona ser levemente mayor que la de la literatura[16, 17], nuestra opinión es que esta diferencia se debe probablemente a los tratamientos médicos y/o quirúrgicos más efectivos y quizás también a la mayor experiencia en el manejo de la EI en grandes centros hospitalarios, con medios y profesionales especializados. En la literatura la valvulopatía preexistente se presenta aproximadamente en el 75% de los pacientes con EI clásica[18] a diferencia  de lo sucedido con nuestro trabajo que alrededor de la mitad presentaban cardiopatía predisponente. Esto podría  ser el resultado de que en nuestro análisis se evalúa la EI como patología global, lo que nos obliga a incluir en éste grupo algunos trabajos con EI derecha o en DEV, entidades que no se relacionan fuertemente con valvulopatía previa. Probablemente también podría contribuir a la diferencia antedicha el  subdiagnóstico  de enfermedad valvular, ya que la ecografía TT no tiene la suficiente sensibilidad diagnóstica en muchos de los casos y la ecografía TEE no era de uso rutinario al momento de la realización de algunos de  los estudios en que se basó esta publicación.

Con respecto a la microbiología evaluada en este trabajo, surge un interesante hallazgo como la mayor frecuencia de stafilococcus spp, como productores de EI. Podría explicarse en gran medida por los cambios bacteriológicos acaecidos en esta enfermedad con el advenimiento de la cirugía valvular cardíaca[19] y a la drogadicción endovenosa [20]  claros factores descriptos como asociados a EI estafiloccócica. Es necesario hacer algunas consideraciones sobre el alto porcentaje de HC negativos encontrados en este estudio; creemos que esto puede deberse inicialmente al bajo rédito de los HC de bajo volumen, una práctica que se ha modificado en los últimos años  en nuestro país a favor de técnicas mas precisas; y probablemente también a que en muchos de estos casos pueden haberse utilizado previo a la extracción  de los HC, de antimicrobianos  de amplio espectro [21], una actitud médica equivocada  que se da con cierta frecuencia frente a un síndrome febril sin foco aparente y en el que no se ha jerarquizado la posibilidad como diagnóstico de EI.

 En relación al ecocardiograma, fue diagnóstico en un alto porcentaje de pacientes. Dado que  no en todos los trabajos evaluados se describen los tipos de ecografías realizadas TT o TEE, no pudimos detectar la sensibilidad de cada uno de estos métodos en este estudio; de todas maneras como la sensibilidad encontrada fue del 70%, probablemente refleje una mezcla de ambas metodologías.[22]

Para concluir,  aunque este estudio no está libre de algunos sesgos relacionados como datos de características excepcionales que se presentan habitualmente en congresos y la falta de homogeneidad en la publicación de trabajos, consideramos esta recopilación un aporte importante al conocimiento de la EI en nuestro país y, con las salvedades expuestas ,  un panorama actualizado y general de la problemática de esta enfermedad.

Debemos agradecer a través de la Sociedad Argentina de Medicina ( SAM) a cada uno de los autores de los trabajos realizados y a alentar de aquí en adelante a una sistematización de los datos a publicar en los diferentes congresos de SAM venideros, lo que brindaría una fuente de información epidemiológica y estadística permanente, sobre ésta u otra patología que en nuestro medio se destacara, dado que las reuniones científicas periódicas que se realizan bajo la tutela de SAM cuentan con una reconocida jerarquía y además se nutren de las diferentes regiones de nuestro país, razones suficientes como para justificar estos emprendimientos. 

 


Agradecimientos

Profesionales: Salomon, Susana; Carena, José, Camera, Mario; Kremer, Armando.

Hospitales e Instituciones participantes: Posadas, Buenos Aires; Central, Mendoza; Privado de la Comunidad, Buenos Aires; Clemente Álvarez,  Buenos Aires; Lagomaggiore, Mendoza; General de Agudos, Buenos Aires; Clínicas, Córdoba; Cullen, Santa Fe; Italiano, Buenos Aires; Italiano, Mendoza; Evita Santojanni, Buenos Aires; Privado, Córdoba; Sanatorio Delta, Mendoza; Francés, Buenos Aires; Italiano, Córdoba; Fundación Favaloro, Buenos Aires; Clínica Lanus, Buenos Aires; Zenón Santillán, Tucumán.



 

Bibliografía:

1.   1  Osler W. The principles and practice of medicine. New York: appleton:1909.

2.   2  Werner AS, Cobbs CG, Kaye D et al.  Studies on the bacteriemia of bacterial endocarditis JAMA 1967;202:199-203.

3.   3  Erbel R, Rohmann S, Drexler M et al. Improved diagnostic value of echocardiography in patients with infective endocarditis by transoesophageal approach. A prospective study. Eur Heart J 1988;9:43-53. [Abstract]

4.   4  Mathew J, Addai T, Anand A et al. Clinical features, site of involvement, bacteriologic findings, and outcome of infective endocarditis in intravenous drug users. Arch Intern Med 1995;155:1641-8.[Abstract]

5.   5  Chambers HF, Korzeniowski OM, Sande MA. Staphylococcus aureus endocarditis: clinical manifestations in addicts and nonaddicts. Medicine (Baltimore) 1983;62:170-7. [Abstract]

6.   6  Berlin JA, Abrutyn E, Strom BL et al. Incidence of infective endocarditis in the Delaware Valley, 1988-1990. Am J Cardiol 1995;76(12):933-6[Abstract]

7.   7  Griffin MR, Wilson WR, Edwards WD et al. Infective endocarditis. Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1981. JAMA 1985;254:1199-202.[Abstract]

8.   8  Watanakunakorn C. Changing epidemiology and newer aspects of infective endocarditis. Adv Intern Med 1977;22:21-47.[Abstract]

9.   9  Arnett EN, Roberts WC. Valve ring abscess in active infective endocarditis. Frequency, location, and clues to clinical diagnosis from the study of 95 necropsy patients. Circulation 1976;54:140-5.

10.10  Roder BL, Wandall DA, Espersen F et al. Neurologic manifestations in Staphylococcus aureus endocarditis: a review of 260 bacteremic cases in nondrug addicts. Am J Med 1997 Apr;102(4):379-86.[Abstract]

11.11  Casabé JH, Pellegrini CD, Hershson AR y col. Endocarditis infecciosa en la República Argentina. Resultados generales. Rev Argent Cardiol 1996;64(suplemento V): 9-19.

12.12 Terpenning MS, Buggy BP, Kauffman CA. Infective endocarditis: clinical features in young and elderly patients. Am J Med 1987;83:626-34.[Abstract]

1313 Cantrell M, Yoshikawa TT. Infective endocarditis in the aging patient. Gerontology 1984;30:316-26.[Abstract]

14.  Casabe JH, Pellegrini CD, Hershon AR et al. Endocarditis Infecciosa en la República Argentina. Resultados generales. Rev Argent Cardol 1996;64 (suplemento V): 9-19.

1514 Ferreiros E, Nacinovich F, Casabe JH, et al. Epidemiologic, clinical, and microbiologic profile of infective endocarditis in Argentina: A nacional survey. The Endocarditis Infecciosa en la República Argentina–2 (EIRA-2) Study. Am Heart Journal 2006; 151:545-52

   15 Casabé JH, Deschle H, Cortez C,  et al. Predictors of hospital mortality in 186 cases of active infective endocarditis. Rev Esp Cardiol 2003;56(6):578-85.

17.16 Paganini H, Firpo V, Villa A, et al. Clinical study and analysis of risk factors for mortality in 86 cases of infectious endocarditis in children and adolescents in Argentina: 1988-2000. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(8):455-61.[Abstract]

1817 McKinsey DS, Ratts TE, Bisno AL. Underlying cardiac lesions in adults with infective endocarditis. The changing spectrum. Am J Med 1987;82:681-8.[Abstract]

1918 Karchmer AW, Archer GL, Dismukes WE. Staphylococcus epidermidis causing prosthetic valve endocarditis: microbiologic and clinical observations as guides to therapy. Ann Intern Med 1983;98:447-55.[Abstract]

2019 DiNubile MJ. Abbreviated therapy for right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in injecting drug users: the time has come? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:533-4.

2120 Pazin G, Saul S, Thomson M. Blood culture positivity, supression by outpatient antibiotic therapy in patients with bacterial endocarditis. Arch Intern Med 1984;14:2083-4

[Abstract]

2221 Shively BK, Gurule FT, Roldan CA et al. Diagnostic value of transesophageal with transthoracic echocardiography in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 1991;18:391-7.[Abstract]

 

17.   

Tabla 1. Distribución de la población de acuerdo a las provincias que presentaron trabajos y el número de publicaciones por región.

Localidad

Nº Trabajos

Pacientes

Porcentaje

IC 95%

Buenos Aires

12

381

60.7

56.7-64.5

Mendoza

9

139

22.1

19-25.6

Córdoba

3

68

10.8

8.6-13.6

Santa Fé

2

37

5.9

4.2-8.1

Tucumán

1

3

0.5

0.1-1.5

Total

27

628

100

-

 

  

Tabla 2. Características demográficas y datos clínicos evaluados.

Variable

Nº Pacientes

Nº Total Pacientes

Porcentaje

(IC95%)

Trabajos

Incluidos

Sexo masculino

209

341

61.3

(55.9-66.5)

2, 6, 9, 12, 16-19, 22

Edad promedio

50.7

439

-

6, 8, 9, 11, 12, 14, 16-19, 25, 27

Mortalidad

161

480

33.5

(29.4-38)

1-3, 11, 12, 15, 17-19, 23, 25, 27

Fiebre

338

386

87.6

(83.9-90.7)

1, 3, 5, 6, 9, 17, 19, 25

Soplo

201

220

91.4

(86.8-94.7)

1, 3, 17, 19

Cardiopatía predisponente

246

507

48.5

(44.1-53)

1-3, 8, 9, 11, 12, 17, 19, 20

Manifestaciones neurológicas

43

177

24.3

(18.2-31.3)

1, 6, 19

VSG elevada

144

173

83.2

(76.8-88.5)

1, 5, 17

 

 

Tabla 3. Evaluación de la microbiología de los trabajos publicados.

Variable

Nº Pacientes

Nº Total Pacientes

Porcentaje

(IC95%)

Trabajos

Incluidos

HC positivos

224

328

68.3

(63-73.3)

1, 6, 17, 19, 27

STP

190

455

41.8

(37.2-46.5)

1-3, 6, 12, 15, 17, 19, 25, 27

STF

135

286

47.2

(41.3-53.2)

2, 5, 6, 12, 15, 19, 25, 27

BGN

9

107

8.4

(3.9-15.4)

2, 6, 12

Referencias: HC: Hemocultivos; STP: Streptococcus spp; STF: Stafilococcus spp; BGN : Bacilos Gram Negativos.

 

Tabla 4. Evaluación del rédito diagnóstico del ECO y sitio de asentamiento de EI.

Variable

Nº Pacientes

Nº Total Pacientes

Porcentaje

(IC95%)

Trabajos

Incluidos

ECO positivo

145

207

70

(63.3-76.2)

1, 9, 11, 12, 17

VAo

150

352

42.6

(37.4-48)

1-3, 7, 12, 19, 25, 27

VMi

113

305

37

(31.6-42.7)

1-3, 7, 12, 13, 19

VMiAo

7

83

8.4

(3.5-16.6)

2, 7, 12, 19, 25

VD

39

243

16

(11.7-21.3)

5, 6, 12, 18, 19, 25, 27

Referencias: ECO: Ecocardiograma;  VAo: Válvula Aórtica;  VMi: Válvula Mitral; VmiAo: Compromiso mitroaórtico; VD: Válvulas derechas.

 

 


Apéndice 1: Trabajos incluidos en el estudio.

Hospital

Provincia

Nº casos

Titulo

Período

1

Posadas

Buenos Aires

110

EI-Revisión sobre nuestra experiencia en problemas de subdiagnóstico

-

2

Central

Mendoza

26

EI: consideraciones sobre 26 casos

1982-1987

3

Privado de la Comunidad

Buenos Aires

76

EI en mayores de 60 años

-

4

Clemente Alvarez

Buenos Aires

16

Complicaciones Neurológicas de EI

-

5

Lagomaggiore

Mendoza

40§

EI Tricuspidea en no drogadictos

1982-1990

6

General de Agudos

Buenos Aires

56

EI Derecha

1985-1989

7

Clínicas

Córdoba

11

EI en hospital general revisión de autopsias

1980-1990

8

JM Cullen

Santa Fé

14

Revision de EI en un hospital general

1991-1993

9

Italiano

Buenos Aires

60

EI: comparación de dos sistemas de criterios diagnósticos

1990-1993

10

Lagomaggiore

Mendoza

54§

Morbimortalidad en 54 casos de EI: indicadores pronósticos

-

11

Posadas

Buenos Aires

55

EI en adictos endovenosos

1987-1994

12

Italiano

Mendoza

25

EI evaluación de 25 casos

1986-1994

13

Lagomaggiore

Mendoza

57§

EI de origen nosocomial no asociada a cirugía cardíaca

-

14

Evita-Santojanni

Buenos Aires

35

Diferencias en EI en pacientes con y sin SIDA

1995-1996

15

Evita-Santojanni

Buenos Aires

35

EI un panorama actualizado

1995-1996

16

Privado

Córdoba

46

Diagnóstico de EI por ecocardiografia tranesofágica: nuestra experiencia

1995-1997

17

Sanatorio Delta

Mendoza

23

EI: estudio de 23 casos

1990-1996

18

Frances

Buenos Aires

13

EI en el servicio de clínica médica en un hospital general

1996-1998

19

Italiano

Córdoba

11

EI. Serie de casos

1998

20

Lagomaggiore

Mendoza

75§

EI: análisis de nuestra experiencia en 20 años

1979-1999

21

Fundación Favaloro

Buenos Aires

30

Homoinjertos aórticos y autoinjertos pulmonares en la EI

-

22

Lagomaggiore

Mendoza

81§

Problemática de la fiebre persistente y recurrente en el tratamiento de la EI

-

23

Privado de la Comunidad

Buenos Aires

5

EI por Neumococo

1984-1999

24

Lagomaggiore

Mendoza

81§

EI estafiloccócica: nuestra experiencia

-

25

Clínica Lanús

Buenos Aires

10

EI. Serie de casos

2000-2001

26

Zenón Santillán

Tucumán

3

EI micótica. Nuestra experiencia

-

27

Lagomaggiore

Mendoza

88

Parámetros asociados a morbimortalidad en EI

1982-2003

§ Los siguientes trabajos se consideran realizados a partir de la misma base de datos por lo que no se realiza una suma de los datos expresados en cada uno, si no que se extraen de uno solo por vez. Se considera siempre que sea posible el número de pacientes en el trabajo Nº 27 que es el más actualizado y con mayor número de pacientes.

El siguiente trabajo se considera realizado sobre la misma base de datos de pacientes por lo que no se consideran en conjunto en ninguna evaluación.

 



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