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ARTICULO DE REVISIÓN

La restricción dietaria de calcio produce alteraciones metabólicas

Metabolic alterations triggered by low calcium diets

AM. Marchionatti, VA. Centeno, GE. Díaz de Barboza, VA. Rodríguez y NG. Tolosa de Talamoni

Revista de la Facultad de Ciencias Medicas 2009; 66(2):

Laboratorio de Metabolismo Fosfocálcico “Dr. F. Cañas”, Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular, Ciencias Médicas, UNC. 2º Piso, Pabellón Argentina, Ciudad Universitaria. (5000) Córdoba, Argentina. ntolosa@biomed.uncor.edu

INTRODUCCIÓN

El calcio es el quinto elemento más abundante en el cuerpo humano. Se estima que corresponde del 1-2% del peso corporal total del hombre adulto, siendo fundamental para la formación de los huesos y dientes y esencial para alcanzar el pico de masa ósea en la segunda o tercera década de la vida (1). El ión Ca2+ se encuentra en las células como calcio libre o dentro de compartimientos intracelulares. El Ca2+ soluble intracelular se localiza en el citoplasma y en el núcleo; es importante regulador de procesos fisiológicos tales como contracción muscular, transmisión del impulso nervioso, secreción hormonal, mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática, apoptosis, etc. (2). Es de vital importancia una ingesta adecuada de Ca2+ en la dieta a lo largo de la vida; si bien está genéticamente programada la edad a la cual se alcanza el máximo de masa ósea, ésta se puede prolongar hasta la adultez con una correcta alimentación, así la masa esquelética puede ser mantenida y la edad relativa del hueso minimizada. Como el Ca2+ de la dieta es la única fuente exógena del catión, dietas con bajo contenido provocan alteraciones del metabolismo del Ca2+ e impiden preservar la salud del hueso y el balance metabólico hormonal. La ingesta recomendada del catión varía con la edad y el género; estos requerimientos son mayores en los adolescentes, en el embarazo y en la lactancia. Sin embargo, muchos estudios ponen en evidencia que la ingesta de Ca2+ es bastante menor que la sugerida por las recomendaciones internacionales. (3).

DIETAS CON BAJO CONTENIDO DE CALCIO INDUCEN ALTERACIONES DEL METABOLISMO HORMONAL

Dietas deficientes en Ca2+ provocan incremento de la absorción intestinal y de la reabsorción renal del catión (4). Este es un proceso adaptativo, resultado de un mecanismo compensatorio que depende de las necesidades de Ca2+ del organismo (5). En nuestro laboratorio, hemos demostrado un incremento en la entrada y salida del catión en enterocitos de pollos adaptados a una dieta baja en Ca2+ (6,7). El mecanismo de adaptación a la dieta baja en Ca2+ depende del status de vitamina D, principalmente de la velocidad de síntesis de su metabolito activo, el 1,25(OH)2D3 o calcitriol. Dicha síntesis consiste en dos hidroxilaciones sucesivas; la primera ocurre a nivel del C-25 en el hígado y la segunda a nivel del C-1 en riñón (8). En varias especies se observó incremento en los niveles séricos de 1,25(OH)2D3 como consecuencia de dietas restringidas en Ca2+ (9). Por el contrario, dietas con bajo contenido de Ca2+ pueden causar depleción de 25-hidroxicolecalciferol en plasma de ratas como resultado de una mayor actividad de la enzima renal 25-OH-colecalciferol 1α-hidroxilasa (CYP27B1), la cual transforma el 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3 (10). Los niveles elevados de calcitriol regulan los cambios adaptativos en la absorción intestinal de Ca2+ y en la reabsorción renal del catión, aparentemente, a través de la activación mediada por la vitamina D, de la transcripción de genes específicos (11). Consecuentemente, se produce incremento en la expresión de proteínas presumiblemente involucradas en el movimiento de Ca2+ a través de las células tales como los canales epiteliales de Ca2+ pertenecientes a la familia de receptores de potencial transitorio (TRPV6 y TRPV5) (12), calbindina D28k, calbindina D9k (13), Ca2+-ATPasa o bomba de Ca2+ e intercambiador Na+/Ca2+ (7). La secreción de hormona paratiroidea (PTH) es estimulada por dietas bajas en Ca2+ (14). Diversos estudios demostraron que el receptor de calcio en células paratiroideas, es un mediador de las acciones del Ca2+ extracelular sobre la secreción de PTH. La sensibilidad de la glándula paratiroides a pequeños cambios en niveles de Ca2+ en suero es notable. Si la hipocalcemia se mantiene por varias horas o días, la expresión del gen de PTH incrementa (15). Miao y col. (16) demostraron en ratones deficientes en PTH que, aunque la hormona es la primera respuesta frente a la hipocalcemia, el incremento en la síntesis de 1,25(OH)2D3, aún en ausencia de PTH, está destinado a proteger al organismo de una disminución de los niveles de Ca2+ plasmáticos. Recientemente, se sugirió que los estrógenos son también necesarios para la respuesta adaptativa a dietas pobres en Ca2+ (17). La calcitonina es otra importante hormona calciotrópica, pero se demostró que con dietas deficientes en Ca2+ y vitamina D, los niveles de ARNm de la hormona no se modifican, en contraposición con el gran incremento en los niveles del transcripto para PTH, lo cual demuestra que la expresión génica de calcitonina no se afecta por los niveles bajos de Ca2+ en suero (18).

ALTERACIONES INTESTINALES, RENALES Y ÓSEAS PRODUCIDAS POR DIETAS CON BAJO CONTENIDO DE CALCIO

Las dietas deficientes en Ca2+ ejercen importante impacto sobre la composición de la membrana plasmática del enterocito y el transporte de Ca2+. La absorción intestinal del catión ocurre por dos vías diferentes: cuando el Ca2+ es abundante en la dieta, ingresa principalmente al intestino por una vía paracelular o pasiva; mientras que cuando la concentración del catión es limitada, la vía transcelular o activa juega un rol muy importante en la absorción intestinal del catión. Ambos mecanismos son regulados por hormonas, nutrientes y otros factores que se relacionan con desórdenes del metabolismo del Ca2+ como la osteoporosis (4). La vía transcelular consta de 3 pasos: entrada apical de Ca2+ desde el lumen intestinal, transporte dentro del citoplasma del enterocito y salida a través de la membrana basolateral (MBL) al flujo extracelular. Se observó, por ejemplo, incremento en la expresión de proteínas tales como la bomba de Ca2+ y el intercambiador Na+/Ca2+ bajo dichas condiciones dietarias, tanto en enterocitos maduros como en indiferenciados (6). Sin embargo, la expresión del receptor de vitamina D (VDR) disminuye con dietas bajas en Ca2+ (19). En nuestro laboratorio, demostramos disminución de la expresión de VDR intestinal en animales alimentados con dietas deficientes en Ca2+, efecto que fue independiente del grado de maduración celular (6). Otros cambios bioquímicos producidos por dietas deficientes en Ca2+ se relacionan con el contenido de grupos sulfhidrilos, composición lipídica y fluidez de la membrana intestinal. Tolosa y col. (20) demostraron incremento en la reactividad y disponibilidad de los grupos sulfhidrilos de las proteínas de membrana de borde en cepillo en enterocitos de pollos deficientes en Ca2+. Aunque el significado funcional de esta respuesta no es claro aún, se supone que se relaciona directamente con la absorción intestinal de Ca2+, tal como fuera descripto por Mykkanen y Wasserman (21). Con respecto a la composición lipídica, se observaron pequeños cambios en el contenido de ácidos grasos de la MBL en enterocitos de pollos alimentados con una dieta deficiente en Ca2+ ; sin embargo, la fluidez lipídica de la MBL incrementó con respecto a los animales controles (8). Esto demuestra que en condiciones de bajo Ca2+ dietario la salida del catión a través de la MBL aumenta en comparación con la de los controles. Los cambios en la composición y fluidez lipídica, afectarían a microdominios de los transportadores del ión, lo cual podría ser el mecanismo responsable de la respuesta adaptativa del intestino (8). La restricción dietaria de Ca2+ también incrementa la actividad de la fosfatasa alcalina intestinal, enzima presumiblemente involucrada en la absorción intestinal de Ca2+, tanto en enterocitos maduros como en inmaduros (6). Además se demostró que dietas bajas en Ca2+ aumentan el transporte duodenal del catión 4,1; 2,9 y 3,9 veces en ratones salvajes y en ratones con mutaciones para los genes de TRPV6 y calbindina D9k respectivamente, mientras que para el ratón con ambos genes mutados el incremento fue de sólo 2,1 veces. Esto cambiaría el dogma de que ambas proteínas, TRPV6 y calbindina D9k, son esenciales para el transporte intestinal de Ca2+ (22). La hipótesis sostiene que las funciones de los transportadores serían parcialmente compensadas por algún factor tal como se observara en la inducción transcripcional del gen del factor de crecimiento símil a la insulina tipo I (IGF I) en duodeno de ratones alimentados con una dieta restringida en Ca2+ y con mutaciones para los genes TRPV6 y calbindina D9k (22). Por consiguiente, es posible pensar que IGF I podría ser un factor que contribuya a incrementar la absorción intestinal de Ca2+. Por otro lado, bajos niveles de Ca2+ en sangre incrementan los niveles de PTH, la cual actúa sobre el riñón incrementando la reabsorción del catión y la producción de 1,25(OH)2D3 a través de la activación de CYP27B1 (23). La superproducción de 1,25(OH)2D3 en riñón es regulada por 24-hidroxilasa (CYP24) que inactiva al calcitriol por hidroxilación de la cadena en el C-24 (24). Pacientes con litiasis renal pueden tener alto riesgo de recurrencia cuando consumen dietas con bajo Ca2+. Aunque la restricción dietaria del catión disminuye su excreción urinaria, la absorción incrementada de oxalatos y la formación de cálculos debido a la hiperoxaluria secundaria aumenta. Pasch y col. (25) demostraron que la formación de cálculos renales con baja ingesta del catión depende de la densidad mineral ósea (DMO), ya que pacientes con baja DMO en columna lumbar presentan pobre liberación de PTH y aumento en la producción de 1,25(OH)2D3, conduciendo a una normal o exagerada absorción intestinal de calcio, pero con incapacidad de depositar el Ca2+ extra en los huesos, aumentando así la calciuria y facilitando la formación de cálculos. El hueso es también fuertemente afectado por las deficiencias nutricionales de Ca2+ en diferentes períodos de la vida y bajo algunas condiciones fisiológicas o tratamientos farmacológicos (26). Mujeres con baja ingesta de Ca2+ durante la niñez y adolescencia tienen menor DMO en la vida adulta y mayor riesgo de fractura, como consecuencia de la disminución en la formación del endostio del hueso y alto incremento en la resorción del endostio y periostio (27). La lactancia produce pérdida transitoria de hueso para proveer una adecuada producción de leche. Madres adolescentes con dietas pobres en Ca2+ recuperan la masa ósea, pero la velocidad de acrecentamiento no es suficiente para alcanzar el pico de masa ósea en la madurez (28). Se demostró, además, que adecuado consumo de Ca2+ reduce la pérdida ósea en mujeres peri y postmenopáusicas y el riesgo de fracturas en mujeres mayores de 60 años (29).

ASOCIACIÓN ENTRE BAJO CONTENIDO DE Ca2+ DIETARIO Y DIFERENTES PATOLOGÍAS

 En un análisis realizado en Estados Unidos se observó que el consumo de dietas con bajo contenido de Ca2+ se asocia con hipertensión, mientras que dietas con elevado Ca2+ dietario produjeron el efecto contrario (30). La acción protectora del Ca2+ sobre la presión sanguínea puede ser explicada a través de la estimulación del sistema endócrino de la vitamina D, ya que dietas bajas en Ca2+ incrementan los niveles circulantes de 1,25(OH)2D3, el cual estimula la entrada del catión a las células de los vasos sanguíneos del músculo liso, aumentando el tono vascular y la presión sanguínea. Recientemente, un gran estudio prospectivo realizado en mujeres adultas jóvenes, demostró asociación inversa entre el consumo de productos lácteos descremados y subsecuente riesgo de hipertensión (31). Con respecto a la baja ingesta de calcio y el riesgo de contraer cáncer, los estudios realizados son muy contradictorios. Algunos trabajos muestran que la leche y sus productos derivados tienen efecto protector sobre el riesgo de padecer cáncer colonorectal. El mecanismo involucrado en este efecto estaría relacionado con la disminución de la proliferación celular o promoción de la diferenciación celular (32). Ciertos estudios demostraron un modesto efecto del Ca2+ sobre la reducción del riesgo de padecer cáncer colonorectal (33); sin embargo otros observaron lo contrario (34). Los datos sobre el contenido de Ca2+ nutricional y la incidencia de contraer cáncer de mama, próstata y páncreas en humanos son también contradictorios (35). Los mecanismos involucrados en la carcinogénesis mamaria no están claros aún, pero es posible que deficiencias dietarias en Ca2+ causen una alteración de la regulación del sistema endócrino de la vitamina D, lo que conduciría a reducción en la respuesta de las células mamarias al calcitriol y promoción de la transformación oncogénica. Recientemente, Torniainen y col. (36) mostraron que la leche con bajo contenido graso es un potencial factor de riesgo para contraer cáncer de mama en individuos de países nórdicos. Asimismo, se indicó que dietas bajas en Ca2+ son factores de riesgo para padecer cáncer de próstata (37). Otros dos estudios mostraron una relación inversa entre el consumo de Ca2+ y el riesgo de presentar cáncer de páncreas, el cual es atenuado por la ingesta de vitamina D (38). La asociación entre el cáncer de ovario y la leche o productos derivados tampoco está claro aún. Los niveles de galactosa podrían relacionarse con el riesgo de contraer cáncer de ovario, ya que altos niveles de galactosa en circulación pueden hacer que la glándula pituitaria incremente la secreción de gonadotrofina, lo que estimularía un incremento estrogénico que resulta en posterior proliferación del epitelio ovárico (39).

CONCLUSIONES

 El bajo contenido de Ca2+ en la dieta conduce a mecanismos adaptativos tendientes a mantener la concentración de Ca2+ extracelular y asegurar las funciones celulares dependientes del catión. La absorción intestinal de Ca2+ se incrementa debido al aumento en la síntesis de calcitriol renal, inducido por altos niveles de PTH en suero. Estas hormonas calciotrópicas inducen la resorción ósea y cuando las deficiencias dietarias ocurren en niños y adolescentes, el pico de masa ósea no se alcanza. El incremento en los niveles circulantes de 1,25(OH)2D3, estimulan la entrada de Ca2+ en las células musculares lisas incrementando el tono muscular y la presión sanguínea. Aunque existen controversias con respecto a la ingesta de Ca2+ y el riesgo de padecer malignidades, la alteración de las vías proliferativas por la ingesta de dietas pobres en Ca2+, conduciría al desarrollo y progresión de tumores tales como el de colon, mama, próstata y ovario

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