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ARTICULO ORIGINAL
Entropía aproximada del
efecto placebo en ensayos clínicos con antidepresivos de
nueva generación
Cuestas María Eloisa¹, Cuestas Eduardo²
Revista Facultad de Ciencias
Medicas 2010; 67(4): 141-149
1 Facultad de Matemática,
Astronomía y Física. Universidad Nacional de Córdoba.
2 Área de Epidemiología Clínica y Bioestadística.
Hospital Privado. Centro Médico de Córdoba.
Correspondencia: Dr. E.Cuestas
Departamento de Docencia a Investigación Hospital Privado
Av. Naciones Unidas 346 5016- Córdoba
ecuestas@hospitalprivadosa.com.ar
Introducción
Se define como "placebo" a
sustancias inertes o a procedimientos de apariencia idéntica
al tratamiento farmacológico activo o al tratamiento médico
que se está investigando. También se pueden emplear como
placebo sustancias activas que producen efectos similares al
fármaco en estudio, pero que carecen de la propiedad que se
supone terapéuticamente eficaz. Los placebos se emplean con
la finalidad de controlar los efectos psicológicos del
tratamiento y los resultados que producen se denominan
"efecto placebo". En cambio, se denomina "efecto nocebo" a
las reacciones adversas a aspectos incidentales del
tratamiento; son muy comunes en pacientes y voluntarios
sanos que participan en estudios clínicos y una causa común
de incumplimiento de los tratamientos(1).
Un trabajo publicado recientemente concluyó que los
antidepresivos de nueva generación son ineficaces para
tratar las depresiones moderadas o severas(2).
Estadísticamente, no sería muy diferente la mejoría que
experimentan estos cuadros con medicamentos o con placebo.
Sólo en los pacientes con depresiones más extremas la
eficacia de los antidepresivos parece ser significativa. No
obstante, la aparente eficacia en este grupo no se debería a
la efectividad del medicamento, sino a una menor respuesta
al placebo. El estudio que comentamos se basó en los ensayos
clínicos presentados como evidencia a la Food and Drug
Administration (FDA) para la aprobación de antidepresivos de
nueva generación. Los autores efectuaron un metaanálisis de
37 estudios que incluían 5.133 pacientes, analizaron tanto
estudios publicados como no publicados, todos ellos a doble
ciego controlados con placebo, en pacientes con trastorno
depresivo unipolar, acorde con los criterios del "Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)".
Concluyeron que la evidencia para prescribir antidepresivos
es escasa y sólo deberían indicarse en pacientes que sufren
cuadros depresivos más severos o cuando hayan fracasado los
tratamientos alternativos. Esta situación pone de manifiesto
las dificultades que enfrenta la investigación de
psicofármacos en la depresión y reaviva la polémica respecto
de la utilidad y justificación del empleo de placebo en esos
estudios.
En los pacientes con depresión, la respuesta al placebo
parece ser extremadamente alta, lo que arroja dudas sobre la
verdadera eficacia de los antidepresivos. Se ha planteado
que esto puede deberse a un artificio de los métodos de
metanálisis, ya que los estudios difieren en las estrategias
de investigación y en el análisis de los datos.
No obstante, cuando otras patologías son sometidas al mismo
procedimiento, las cifras de respuesta al placebo son
menores. Por ejemplo, un metanálisis del Quality Assurance
Project encontró que el placebo producía un 60% de la
mejoría en la depresión, en cambio sólo era de un 53% en el
trastorno de ansiedad generalizada, 23% en agorafobia, 21%
en trastorno obsesivo compulsivo y prácticamente 0% en
esquizofrenia(1)(3).
Por lo tanto, la elevada respuesta al placebo en los
estudios sobre depresión parece obedecer a otra causa.
Diferentes factores pueden contribuir a la elevada respuesta
a placebo en los estudios con antidepresivos. Entre ellos se
encuentran las características de las enfermedades crónicas,
el fenómeno estadístico de regresión a la media, el curso
natural de la depresión, las limitaciones de las escalas
para medir los síntomas depresivos y el efecto beneficioso
de estar en tratamiento.
Las personas con enfermedades crónicas, como la depresión,
generalmente buscan ayuda cuando se agravan sus síntomas.
Por las fluctuaciones naturales del cuadro es probable que
hayan mejorado en la siguiente evaluación. Los sucesos
vitales influyen en la depresión: los negativos la empeoran
y los positivos la mejoran. Las situaciones adversas a veces
se resuelven por sí mismas. Experiencias positivas
inesperadas pueden iniciar un proceso de mejoría de los
síntomas depresivos. Cambios en el soporte social de los
pacientes también pueden influir en los síntomas
(4-12).
Este trabajo tuvo por objetivo determinar si el fracaso en
el tratamiento de la depresión se debe a la ineficacia de
los antidepresivos de nueva generación o bien a la
variabilidad o irregularidad del efecto placebo en sí o a la
imputada a los métodos meta-analíticos de los ensayos
clínicos controlados.
Problemas Metodológicos
de la Respuesta a Placebo en Depresión
Varios mecanismos pueden
subyacer a la respuesta placebo. Entre ellos se cuentan los
factores socioculturales, como el sistema de creencias de
los pacientes y de los terapeutas, los que pueden diferir
del pensamiento y del método científico occidentales.
Antropólogos médicos, psiquiatras y psicólogos han estudiado
las creencias mágicas, no lógicas, considerándolas aspectos
claves del mecanismo del placebo. Cuando un tratamiento
carece de una teoría lógica de su acción, la eficacia que se
le atribuye deriva de creencias determinadas culturalmente(1).
La respuesta al placebo puede ser determinada de un modo
importante por el solo hecho de encontrarse en tratamiento.
La incorporación a un protocolo de investigación significa
ser sometido a una evaluación completa, tener la oportunidad
de hablar sobre el malestar, recibir una explicación del
mismo, ser examinado por un terapeuta experto y por un
equipo con experiencia y recibir un tratamiento plausible,
lo que infunde expectativas de mejoría, entusiasmo y una
visión positiva(10).
El contacto entre el equipo de investigadores y el paciente
puede tener por sí mismo un efecto terapéutico. Por lo
tanto, el empleo de placebo no significa que no se esté
administrando un tratamiento, sino que se está
proporcionando un tratamiento no específico(13).
Algunos investigadores han sugerido que las expectativas
basadas en el tamaño de las píldoras, su tipo, color y
cantidad influyen sobre la mejoría(1).
Múltiples cápsulas y de gran tamaño ejercerían un mayor
efecto placebo que una sola tableta de tamaño pequeño.
Además, el color puede sugerir potencia y eficacia.
La respuesta placebo es fuertemente influida por la calidad
de la relación médico-paciente. Una buena relación ayuda a
aumentar la adherencia al tratamiento, favorece el efecto
placebo y disminuye el efecto nocebo. Pueden influir además
fenómenos tales como la transferencia, la sugestión, la
reducción de la culpa, la persuasión y el condicionamiento.
La convicción que tiene el médico respecto de la potencia
del fármaco transmite una poderosa expectativa a un paciente
esperanzado y puede constituir un importante mediador de la
eficacia terapéutica.
Por eso, en investigación siempre hay que tener presente el
"sesgo de la observación o del observador", que consiste en
que los observadores pueden inducir respuestas por motivos
conscientes o inconscientes, o a extraer determinadas
conclusiones de los datos(14).
Esto lleva a que existan grupos de investigadores más "placebógenos"
que otros, lo que puede influir de modo importante en los
estudios multicéntricos.
El estudio de los mecanismos neurobiológicos de la respuesta
a placebo en depresión es un área de muy reciente desarrollo(15).
Los pacientes depresivos que reciben placebo muestran
cambios eléctricos y metabólicos en el cerebro. En un
estudio se encontró que el placebo inducía cambios
electroencefalográficos en la corteza prefrontal,
particularmente en el hemisferio derecho(16).
Estos hallazgos podrían ser usados para identificar a los
sujetos propensos a responder al placebo.
Otro estudio evaluó los cambios en el metabolismo cerebral
de la glucosa mediante tomografía por emisión de positrones
en pacientes con depresión unipolar(17).
El tratamiento con placebo se asoció a un aumento del
metabolismo en las siguientes regiones: prefrontal,
cingulado anterior, premotor, parietal, ínsula posterior y
corteza cingulada anterior. Asimismo, hubo disminución del
metabolismo en la corteza cingulada subgenual, parahipocampo
y tálamo. Es de gran interés que esas regiones también
fueron afectadas por fluoxetina (un inhibidor selectivo de
la recaptura de serotonina), lo que sugiere un posible rol
de la serotonina en el efecto antidepresivo inducido por el
placebo(18).
Materiales y Métodos
Búsqueda de los estudios
Se procuró identificar los ensayos clínicos de fase 2 y 3 de
las drogas antidepresivas de nueva generación: fluoxetina,
venlafaxina, nafazodona y paroxetina; presentados como
evidencia para su aprobación por la FDA entre 1987 y 2010
disponibles en el sitio web de esa institución. De dicha
base de datos extrajimos los datos de eficacia de todos los
ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados
con placebo. Los estudios para ser incluidos debían tener
por lo menos 8 semanas de tratamiento, con un diagnóstico de
depresión realizado según criterios uniformes de DSMIV, y
valoración de la eficacia de tratamiento por la escala de
Hamilton (1).
Se estudiaron tanto los trabajos publicados como los
inéditos., según los datos obtenidos en PubMed, examinando
el período 1987-2010, utilizando las palabras clave :
depression, depressive, depressed , placebo, fluoxetina,
venlafaxina, nafazodona y paroxetina.
Selección de los estudios
Se siguió el algoritmo sugerido por la lista de chequeo
QUORUM. Se encontraron 47 estudios de los cuales se
excluyeron 12 estudios , pues no se podían relevar con
certeza las diferencias en los puntajes de Hamilton basales
y finales, tanto en el grupo placebo como en el tratamiento.
Análisis estadístico
Las variables continuas normales se describieron en medias
con desvío estándar y las discretas en porcentajes con
IC95%.
Se calculo el coeficiente de variación porcentual mediante
la fórmula (desvío estándar/promedio) x 100.
Para determinar la autocorrelación de la serie y graficarla
se utilizó el programa SPSS v 11 (Chicago, Illinois)
Cálculo de la entropía aproximada
La entropía es una medida de desorden consagrada por la
segunda ley de la termodinámica, la cual establece que los
estados de un sistema tienden a evolucionar desde formas
ordenadas aunque estadísticamente menos probables hacia
configuraciones menos ordenadas, pero estadísticamente más
probables.
En relación al análisis de una serie ordenada de datos la
llamada Entropía aproximada (EnAp) proporciona el grado de
variabilidad del conjunto de datos en cuestión. Si se
entiende EnAp como una medida de complejidad los valores más
pequeños indican una gran regularidad, mientras que los
valores más grandes revelan un mayor desorden o
irregularidad.
Como ya se dijo, la entropía aproximada se utiliza para
medir la regularidad de una serie ordenada de N datos, SN.
La misma se relaciona con la probabilidad de que
subsecuencias de datos de longitud m presenten patrones de
recurrencia, es decir que sean similares entre sí, dentro de
un intervalo de tolerancia r.
Nosotros ya hemos publicado un algoritmo de cálculo para tal
fin (19),
por lo que aquí nos limitaremos a dar una breve descripción
del mismo:
Para comenzar se debe considerar el conjunto Pm de los
vectores o patrones de longitud m, que pueden definirse
dentro de SN, es decir Pm = [Pm (1), Pm (2),…, Pm(N-m+1)],
donde Pm(i) es un vector de dimensión m con el dato i como
primera componente, el dato i+1 como segunda y así
sucesivamente.
En segundo lugar se calcula
Cim (r) = nim(r)/N-m+1
Donde nim(r) es el número de patrones en Pm que son
similares a Pm(i) dado el criterio de similitud r, de esta
manera la cantidad Cim(r) es la fracción de vectores en Pm
que son similares a aquel que comienza en el dato i. Luego
de calcular Cim(r) para cada vector en Pm, se define Cm(r)
como la media de los valores Cim(r) obtenidos. La cantidad
Cm(r) expresa la prevalencia de patrones repetitivos de
longitud m en SN. Finalmente es posible definir la EnAp de
SN, para vectores de longitud m y un criterio de similaridad
r como:
ApEn(SN,m,r) = ln [Cm(r)/ Cm+1(r)]
Calculando el logaritmo natural de la prevalencia relativa
de los patrones repetidos de longitud m comparados con los
de longitud m+1.
Valores pequeños de EnAp implican una mayor probabilidad de
que patrones similares sean seguidos por un patrón adicional
sucesivo similar, mientras que si la serie tiene secuencias
de valores muy irregulares o variables, la ocurrencia de
patrones similares no tendría valor predictivo para las
mediciones sucesivas, y el valor de la EnAp sería entonces
mayor.
Para el cálculo de la entropía aproximada se elaboró un
programa en leguaje Fortran 90.
Recaudos éticos:
Al tratarse de un estudio de análisis de datos secundarios,
el Comité de Evaluación Interna del Hospital Privado
consideró que no era necesario proceder a su evaluación
ética.
Resultados
Fueron analizados finalmente 35
ensayos clínicos alatorizados, realizados a doble ciego y
que controlaron con placebo la efectividad de los
antidepresivos de nueva generación (fluoxetina, venlafaxina,
nafazodona y paroxetina.), estos pueden ser observados en la
tabla 1, tal cual como aparecen en los registros de la FDA,
los estudios son identificados por el número de protocolo
(Según protocolos FOTA citando el n° de protocolo y el
nombre de la droga). La tabla incluye los valores basales de
gravedad y posterior mejoría según la escala de Hamilton ,
tanto para los grupos de tratamiento como para los controles
con placebo, así como también el número de pacientes
incluidos en cada grupo y protocolo.
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Tabla 1. Número de protocolo, droga,
puntuación basal y final de Hamilton, mejoría
estandarizada con IC95% y número de sujetos por
grupo y por estudio.
d= Diferencia estandarizada. IC95%=
Intervalo de confianza de 95%. n= Número de
pacientes por grupo. N=Número de pacientes por
protocolo.
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La media de mejoría en el total de los grupos placebo de
todos los estudios (diferencia entre valores basales y
finales por la escala de Hamilton) fue de 7,53 ± 2 con un
coeficiente de variabilidad de 26,49%, mientras que la misma
en la totalidad de los grupos de tratamiento fue de 10,45 ±
1,96 con un coeficiente de variación de 18,81%.
La autocorrelación de los valores finales de la escala de
Hamilton en la totalidad de los grupos placebo, fue muy
consistente, ya que ninguno de los mismos se encontró por
fuera de los límites de confianza (ver figura 1), mientras
que la autocorrelación de los valores finales de la escala
de Hamilton en el total de los grupos de tratamiento los
coeficientes rebasan en dos oportunidades los limites
confidenciales, mostrando un patrón de variación cíclica
(ver figura 2).
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Figura 1
Autocorrelación del efecto placebo |
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Figura 2.
Autocorrelación del efecto de tratamiento. |
El cálculo de la entropía aproximada (EnAp N =35, m =2, r
=2) de la serie de valores del total de los grupos placebos,
arrojó un valor de 0,5579; mientras que en la totalidad de
los grupos de tratamiento arrojó un valor de entropía
aproximada de 0,5744.
Discusión
Se considera que la elevada
respuesta al placebo en la depresión reduce el poder de los
estudios clínicos y dificulta la evaluación de nuevos
tratamientos. Este hecho muestra que el desarrollo de nuevos
antidepresivos se ve complicado por la dificultad de
demostrar su superioridad sobre el placebo o su equivalencia
al tratamiento establecido. Más de un tercio de los estudios
publicados sobre antidepresivos fracasa en demostrar
eficacia, por lo que algunos autores han pregonado la
necesidad de nuevas estrategias para reducir
sistemáticamente las fuentes de variación(20).
Se ha sugerido reclutar sujetos con enfermedad moderada y
severa y establecer un período de cuatro semanas en el que
reciban educación respecto de cómo manejar su depresión. De
este modo, se reduce el número de individuos respondedores a
placebo que ingresan en la siguiente etapa del estudio. Otro
diseño consiste en administrar placebo por dos semanas,
previo al inicio del estudio comparativo. No obstante, esta
estrategia no resulta útil en los estudios en fase aguda(21).
Se han propuesto alternativas al empleo de grupos control
que reciben placebo. Entre ellas se encuentran los estudios
de adición de fármaco, diseños de dosis variables,
establecimiento a priori de un umbral usando un fármaco
activo como control para las comparaciones y la comparación
con controles históricos(22).
Aunque los estudios con adición de fármacos no eliminan la
necesidad de placebo, sí eliminan la monoterapia con
placebo. Sin embargo, por la adición del agente primario en
los dos grupos en comparación, se requieren grandes
poblaciones de sujetos para lograr un poder estadístico
suficiente que permita diferenciar entre fármaco y placebo,
y también puede influir en la mayor duración del estudio. El
empleo de dosis variables del fármaco en estudio permite
establecer las dosis apropiadas, pero debe quedar claramente
establecido en el consentimiento informado que algunos
pacientes recibirán dosis que no son terapéuticas.
El establecimiento de un efecto umbral que el nuevo fármaco
debe superar puede obviar la necesidad del control con
placebo. No obstante, no se puede excluir la posibilidad de
un importante efecto placebo, tanto al establecer el umbral
como al administrar el nuevo tratamiento.
La comparación de la eficacia de un nuevo fármaco con los
datos históricos de estudios anteriores también se ha
sugerido como una alternativa para evitar el empleo de
placebo. Sin embargo, la variabilidad de las escalas
empleadas y de los criterios diagnósticos y las diferencias
temporales en las características clínicas y demográficas de
los sujetos limitan su utilidad.
En general, se concuerda en que un estudio bien diseñado
puede reducir pero nunca eliminar la respuesta a placebo. El
tema continúa siendo un desafío abierto para los
investigadores.
Este estudio demuestra que la variabilidad que se le imputa
al efecto placebo en sí mismo o a las distorsiones
provocadas por los métodos meta-analíticos en los pacientes
con depresión moderada a severa no es tal, los valores de
respuesta a placebo son altamente regulares, constantes y
predecibles en los diferentes estudios analizados y no
representan un sistema caótico e impredecible; por el
contrario, aparentemente la elevada variablidad que se
atribuye al efecto placebo en los pacientes deprimidos debe
ser atribuida a artificios introducidos por los análisis
lineales simples.
Aparentemente más que buscar nuevas metodologías de
comparación para la investigación de nuevos psicofármacos en
la depresión, éstos deberán mejorar su potencia para poder
superar la regla de oro del control con placebo.
El presente estudio representa el conjunto de los hallazgos
de un gran número de estudios realizados sobre una homogénea
y muy elevada muestra de pacientes , medidos todos con igual
regla para el diagnóstico (DSMIV) y para la valoración de
los puntos finales (escala de Hamilton), lo que otorga una
considerable robustez a sus resultados.
A su vez este artículo posee las limitaciones inherentes al
análisis entropico de series de datos clínicos, las cuales
son: En primer lugar, la entropía aproximada depende en gran
medida de la longitud de la serie de datos registrada y es
uniformemente más baja que la esperada cuando los registros
son cortos. En segundo lugar, carece de la consistencia
relativa. Es decir, si la entropía aproximada de un conjunto
de datos es mayor que la de otro, debe continuar siendo
mayor, aunque en los hechos no siempre ocurre, que los
valores estudiados permanezcan más elevados de todas las
condiciones de prueba
(23). Estas limitaciones
se controlaron demostrando la consistencia de los valores
hallados con otros métodos de análisis de series de datos,
como la autocorrelación, donde el efecto tratamiento mostró
una marcada carencia de regularidad (como era de esperar) en
comparación con el efecto placebo.
Consideramos necesario que futuras investigaciones con
series de datos más extensas o aplicando técnicas de
entropía muestral confirmen nuestro hallazgo.
En conclusión el efecto placebo es altamente
constante y regular en los modelos complejos no lineales. La
aparente variabilidad del efecto placebo en pacientes
deprimidos se debe entonces a artificios inducidos por los
análisis realizados en modelos lineales simples.
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2010
Volumen 67 n° 4
