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EDITORIAL
PREMIOS NOBEL 2011:
CÉLULAS DENDRÍTICAS, RECEPTORES TOLL Y SUS APORTES A LA
MEDICINA BÁSICA Y TRANSLACIONAL
NOBEL PRIZES 2011:
DENDRITIC CELLS, TOLL-LIKE RECEPTORS AND THEIR CONTRIBUTION
TO FUNDAMENTAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE
Jorge Geffner¹ y Gabriel A. Rabinovich ²,³
Revista Facultad de Ciencias
Medicas 2011; 68(3):137-140
1Instituto de Investigaciones
Hematológicas, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires,
2Laboratorio de Inmunopatología, Instituto de Biología y
Medicina Experimental (IBYME), CONICET, Buenos Aires,
3Laboratorio de Glicómica Funcional, Departamento de Química
Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales,
Universidad de Buenos Aires.
Correspondencia:
gabyrabi@gmail.com y
larageffner@yahoo.com.ar
El 3 de octubre del corriente
año la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska otorgó el
Premio Nobel de Medicina 2011 en forma conjunta a Bruce A.
Beutler y Jules A. Hoffman en reconocimiento a sus
descubrimientos acerca de la activación de la inmunidad
innata, y a Ralph M. Steinman por su descubrimiento de las
células dendríticas y su rol en la inmunidad adaptativa.
Nuevamente la asamblea de los Premios Nobel reconoce
hallazgos realizados en el campo de la inmunología; desde el
Nobel de Medicina de 1901 otorgado a Emil von Behring por el
tratamiento de la difteria y el tétano, han sido varios los
premios otorgados específicamente a hallazgos inmunológicos.
En esta oportunidad, la Academia Sueca ha laureado a tres
investigadores cuyo trabajo es complementario y ha
contribuido a sentar las bases de los eventos más tempranos
subyacentes al inicio de la respuesta inmunológica frente a
los agentes patógenos.
Jules A. Hoffmann nació en Luxemburgo en el año 1941. Se
graduó en Biología, obteniendo su Doctorado en la
Universidad de Estrasburgo, en el año 1969. Una vez
finalizada su formación post-Doctoral en la Universidad de
Marburgo en Alemania, regresa a Francia donde se desempeña
como Investigador del Centre National de la Recherche
Scientifique (CNRS). Alcanzó la Dirección del Instituto de
Biología Celular y Molecular de Estrasburgo y la presidencia
de la Academia Nacional de Ciencias de Francia. La
investigación de Jules Hoffmann y los miembros de su
laboratorio, se ha centrado en el estudio de los insectos.
Desde 1990 exploró los mecanismos inmunes antimicrobianos de
la mosca de la fruta como un paradigma de los mecanismos
propios de la inmunidad innata. Tiene el mérito particular
de haber desentrañado el papel de los receptores Toll en la
lucha contra las infecciones. Fue Christiane Nusslein-Volhard,
junto a Eric Wieschaus y Edward B. Lewis, trabajando en la
mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) quienes
observaron que mutaciones en ciertos genes, denominados por
ellos Toll, perturbaban dramáticamente el proceso de
embriogénesis, particularmente en lo relativo al
establecimiento del eje dorso-ventral
1
(Premio Nobel de Medicina en el año 1995). De hecho, el
nombre de esta familia de genes deviene de la expresión
manifestada por Christiane Nusslein-Volhard al observar las
alteraciones embriológicas observadas en la mosca de la
fruta portadora de mutaciones en los genes Toll; “Das ist ja
toll”, expresión que podría traducirse como “Esto es
impresionante”. Los hallazgos en esta área inspiraron a
Hoffmann a estudiar el posible papel de los genes “Toll” en
la detección de la infección que conduce a la puesta en
marcha de la inmunidad innata. En efecto, observó que
mutaciones en los genes Toll impedían el desarrollo de una
respuesta efectiva contra el hongo Aspergillus fumigatus,
imponiendo a la infección un desenlace fatal. Estas
observaciones fueron descriptas en un artículo publicado en
la revista Cell en el año 1996, bajo el título The
dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus
controls the potent antifungal response in Drosophila adults
2. Ellas representan el
aporte fundacional de Hoffman a los mecanismos de
reconocimiento propios a la inmunidad innata. Así,
contrariando la opinión de muchos de sus colegas que
consideraban de dudosa utilidad el estudio del sistema
inmune de los insectos, las observaciones de Hoffman
motorizaron los estudios que permitieron establecer la
expresión y funcionalidad de los genes Toll en mamíferos.
Este fue el marco bajo el cual se desarrollaron los estudios
realizados por Beutler.
Bruce A. Beutler nació en la ciudad de Chicago, en EE.UU.,
en el año 1957. Recibió su título de médico en el año 1981
en la Universidad de California, trasladándose a la
Universidad de Texas donde completó su residencia médica en
neurología. Luego de permanecer tres años en la Universidad
de Rockefeller, en la ciudad de New York, retornó a la
Universidad de Texas como Investigador del Instituto Howard
Hughes y Profesor Asistente de Medicina Interna. Su artículo
“Nobel” fue sin lugar a dudas el publicado en la revista
Science, en el año 1998, bajo el título Defective LPS
signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutation in TLR4
gene 3. En este artículo, Beutler y su equipo centraron su
atención en el análisis de las cepas de ratones C3H/HeJ y
C57BL/10ScCr, cepas que muestran una fuerte resistencia al
shock séptico inducido por lipopolisacáridos (LPS)
bacterianos. Ya era conocido que la patogenia del shock
séptico involucraba, en primer lugar, la activación de
macrófagos en respuesta al LPS y la consecuente producción
de mediadores inflamatorios. Los autores demostraron que el
receptor Toll de tipo 4 (TLR4) era el responsable de
reconocer al LPS y, posiblemente, de translucir las señales
intracelulares conducentes a la activación del macrófa¬go.
Este receptor se encontraba mutado en los ratones C3H/HeJ y
C57BL/10ScCr, explicándose así no sólo su resistencia al
shock séptico sino también su permisibilidad a las
infecciones por bacterias Gram negativas. Concluía Beutler,
por lo tanto, que los receptores Toll jugaban un papel
crucial, no sólo en la respuesta inmune de los insectos,
sino también en la respuesta inmune de los mamíferos.
Han pasado apenas 15 años desde las observaciones originales
de Hoffman y Beutler. Hoy sabemos que la capacidad del TLR4
de reconocer al LPS ilustra el modo general a través del
cual la inmunidad innata reconoce componentes propios a los
microorganismos (pathogen-associated molecular patterns,
PAMPs) y/o señales indicativas de estrés o daño tisular (damage-associated
molecular patterns, DAMPs). A tal efecto, la inmunidad
innata emplea cinco familias de receptores de reconocimiento
de patrones (RRP): los receptores Toll (TLR), los receptores
lectina tipo C, los receptores de tipo NOD, los receptores
de tipo RIG-1 y los receptores “scavengers”. Estas distintas
familias de receptores difieren en la calidad de los
ligandos que reconocen, en su localización celular, en los
mecanismos transduccionales que po¬nen en marcha al
activarse y en las funciones que median4, 5. Comparten, sin
embargo, una estrategia general: reconocen un conjunto
discreto de motivos propios o indicativos de un proceso
infeccioso o lesivo para el huésped. Definen, por lo tanto,
una estrategia opuesta, y a la vez complementaria respecto
de los mecanismos de reconocimientos propios a la inmunidad
adaptativa, basada en el reconocimiento de lo particular (epitope)
por un universo inmenso de receptores antigénicos,
expresados por células B y T.
Las experiencias desarrolladas por Beutler y Hoffman
permitieron definir “cómo” reconocen las células de la
inmunidad innata a los patógenos. En otras palabras, qué
receptores utilizan, cuáles son las señales que “gatillan” y
qué funciones se ponen en marcha como consecuencia de su
activación. Existe una conexión íntima y notable entre los
estudios de Hoffman, Beutler y de Steinman. A partir sus
aportes, la noción de la inmunidad innata como un sistema de
reconocimiento “inespecífico” comenzó a transitar sus horas
finales.
Ralph Steinman, inmunólogo canadiense, nació un 14 de enero
de 1943 y falleció el pasado 30 de septiembre de 2011, tres
días antes del anuncio del Premio Nobel 6. En 1973, en un
atractivo trabajo publicado en la revista Journal of
Experimental Medicine “Identification of a novel cell type
in peripheral lymphoid organs of mice” Ralph Steinman
identificó células con morfología y funcionalidad diferente
a otras poblaciones celulares de bazo de ratón, a las cuales
bautizó con el nombre de “células dendríticas”
6. Steinman realizó sus
estudios de grado en biología y química en la Universidad
McGill de Montreal y recibió su Doctorado en Medicina en la
Universidad de Harvard en 1968. Ha estado adscrito a la
Rockefeller University (New York) desde el año 1970, donde
ha ejercido como Profesor de Inmunología a partir de 1988,
siendo además director del Centro de Inmunología y
Enfermedades Inmunes. Fue nombrado miembro de la Academia
Nacional de Ciencias y del Instituto de Medicina en el año
2001 y recibió numerosos galardones a lo largo de su vida
por sus investigaciones sobre células dendríticas.
Sabemos, gracias al aporte de Ralph Steinman, que las
células dendríticas son las responsables no sólo de activar
linfocitos T vírgenes sino también de orquestar la respuesta
adaptativa hacia microbios, tumores y antígenos propios e
imponer un perfil determinado de respuesta T efectora
7.
En efecto, estas células son capaces de sensar señales de
peligro, dado están localizadas estratégicamente en tejidos
periféricos a fin de contactar rápidamente con los patógenos
invasores que ingresan al organismo y aquéllos liberados por
tumores, exhibiendo una gran capacidad de endocitar y
procesar antígenos. A continuación, las células dendríticas
activadas migran hacia los órganos linfáticos secundarios,
donde presentan los antígenos a los linfocitos T
específicos, que se activan y proliferan, para iniciar la
respuesta inmunitaria celular contra el agresor
7.
Sin embargo, evidencias recientes, apoyadas por el grupo de
Steinman, indican que las células dendríticas, no sólo ponen
en marcha la respuesta inmune sino que son capaces también
de silenciarla, promoviendo tolerancia inmunológica, de
acuerdo al microambiente predominante y a los estímulos a
los cuales sean expuestas. Esta marcada plasticidad, permite
que células dendríticas convencionales, aun cuando presenten
un fenotipo maduro puedan comportarse como células
dendríticas “regulatorias o tolerogénicas” al ser expuestas
a estímulos inmunosupresores
8.
Este perfil celular es frecuente en microambientes tumorales
contribuyendo a fenómenos de escape en cáncer y en focos
infecciosos, favoreciendo el establecimiento de infecciones
crónicas persistentes 8.En
nuestro laboratorio realizamos un aporte en este sentido
demostrando que galectina-1, una lectina endógena presente
en sitios de activación celular y privilegio inmunológico,
es capaz de promover la diferenciación de células
dendríticas tolerogénicas capaces de activar circuitos
regulatorios mediados por la citoquinas IL-27 e IL-10, cuya
función es crítica en enfermedades autoinmunes y
neoplásicas9. En este contexto, no es exagerado asumir que
las células dendríticas, aun cuando pertenecen a la
inmunidad innata, constituyen el “motor” y “cerebro” de la
inmunidad adaptativa 7.
El increíble potencial terapéutico de las células
dendríticas en el diseño de nuevos protocolos de vacunación
frente a agentes infecciosos y en la implementación de
nuevas estrategias terapéuticas frente a tumores, rechazo de
trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes10,11
logró cautivar tanto a inmunólogos como a biólogos celulares
y revolucionar el mundo de la medicina. El fundamento de
estos tratamientos que subyace actualmente a numerosos
ensayos clínicos, radica en la capacidad intrínseca de las
células dendríticas de activar o silenciar una respuesta
inmune de acuerdo al microambiente o estímulo percibido. Uno
de estos ensayos clínicos ha sido recientemente aprobado
para el tratamiento del cáncer de próstata en EE.UU. Ralph
Steinman tenía tal confianza en la capacidad
inmunomoduladora de estas células que decidió utilizarlas
como tratamiento frente al cáncer de páncreas que él mismo
padecía, y consiguió prolongar su esperanza de vida. La
compañía farmacéutica, Argos Therapeutics en Durham,
Carolina del Norte, había comenzado en¬sayos clínicos en
pacientes con carcinoma renal y logró adaptar dicha vacuna
para el tratamiento de Steinman. Por otro lado, colegas del
Baylor College en Texas personalizaron también su protocolo
de melanoma para ser aplicado al tumor que padecía Steinman.
Finalmente, también intentó una terapia con la droga GVAX,
la cual permite reclutar células dendríticas hacia los
tejidos periféricos (http://scim.ag/Steinman).
Lamentablemente la alegría de la distinción que otorga el
premio Nóbel se ha empañado de tristeza debido a la trágica
muerte de Ralph Steinman. Aun cuando el reglamento indica
que el Nobel no se entrega en forma post-mortem, el Comité
Nobel en Estocolmo decidió que la concesión del galardón se
mantendría en este caso de manera excepcional. Steinman no
sólo se destacó en el campo de la Inmunología como brillante
investigador, sino también como “maestro” de nuevas
generaciones de inmunólogos, con opiniones claras y a la vez
provocativas. Cabe destacar en este sentido sus opiniones
vertidas en un artículo de su autoría publicado pocos días
luego de su muerte en la prestigiosa revista “Annuals
Reviews in Immunology”. Frente a la discusión planteada en
torno a los méritos intrínsecos de la investigación aplicada
o translacional vs la investigación básica, Steinman opina:
“The word “translational” can be helpful in one sense, by
indicating to our community of supporters that we are
studying disease and often patients. But too often the term
implies that medical progress comes from a simple
translation or implementation of basic studies and that
research with patients and pathogens is not part of the
discovery equation. This is untrue. Research attempts to
uncover the unknown, whether it is clinical, cellular, or
molecular”. 12
Notas al pié:
1 Adaptado de la versión original escrito en editorial de
Medicina (Buenos Aires) por los mismos autores Medicina
2011; 71(6)573-577.
2 Agradecemos a la Srita. Claudia Leishman por su ayuda en
la adaptación del escrito.
Referencias
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of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo: genetic
studies on the role of the Toll gene product. Cell 1985; 42:
779-89.
Pubmed
2. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann
JA.. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus
controls the potent antifungal re¬sponse in Drosophila
adults. Cell 1996; 86: 973-83.
Pubmed
3. Poltorak A, He X, Smirnova, Liu MY, et al. Defective LPS
signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: muta¬tions in
Tlr4 gene. Science 1998; 282: 2085-8.
Full Text
4. Barton GM, A cell biological view of Toll-like receptor
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Nat Rev Immunol 2009; 9: 535-42.
Abstract
5. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and
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6. Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type
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Full Text
7. Steinman RM. Linking innate to adaptive immunity through
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Full Text
9. Ilarregui JM, Croci DO, Bianco G, Toscano M, Salatino M,
Vermeulen ME, Geffner JR, Rabinovich GA. Tolerogenic signals
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Abstract
10. Ilarregui JM, Croci DO, Toscano MA, Bianco GA, Salatino
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12. Steinman RM. Decisions About Dendritic Cells: Past,
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Epub 2011 Nov 17.
Full Text
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