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TRABAJO ORIGINAL

Miopatías inflamatorias idiopática: su asociación a hepatopatías
Idiophatic inflammatory myophaties: its asociation with liver disorders
Schneeberger EE¹, Arriola MS¹, Fainboim H², Schroder Teresa², González J³, Baiges D², Luque M, Maldonado Cocco JA¹, Citera G¹.

Revista Facultad de Ciencias Medicas 2012; 69(3):139-143

1-Sección Reumatología, Instituto de Rehabilitación Psicofísica, BA .

2-Unidad de Hepatopatías Infecciosas, Hospital “ Dr Muñiz”, BA .

3- Laboratorio Inmunología, Hospital Muñiz, BA. Servicio de Hepatitis y Gastroenteritis INEI-ANLIS “Dr C Malbrán”.

Introducción

Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupo de enfermedades de causa desconocida que se caracterizan por la inflamación crónica de los músculos esqueléticos. Estas incluyen la polimiositis (PM), la dermatomiositis (DM), las miositis por cuerpos de inclusión (MCI) y la miositis en superposición con cáncer u otra enfermedad del tejido conectivo (ETC)¹. En estas enfermedades, las enzimas musculares,suelen elevarse como consecuencia de los episodios de injuria muscular.¹ Entre las enzimas musculares se encuentran la creatinfosfoquinasa (CPK), la lactico deshidrogenasa (LD), la aldolasa y la aspartatoaminotransferasa (TGO).¹ Por otro, lado, las aminotransferasas, TGO y alaninoaminotransferasa (TGP) son indicadores sensibles de daño hepático. La TGO además de presentar una alta concentración en el hígado se encuentra también en otros órganos y tejidos como corazón, músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos.² Sin embargo, la TGP es principalmente producida por los hepatocitos, por lo cual es considerada una enzima hepato específica y su elevación sérica es principalmente atribuida a injuria hepatocelular.^2,3 En la práctica diaria, puede observarse la frecuente elevación de la TGP, en forma concomitante con las enzimas musculares en los pacientes con miopatías inflamatorias. Una cuidadosa revisión de la literatura demuestra que la TGP no debería ser considerada como hepato específica, ya que la elevación de la misma puede deberse a otras condiciones clínicas, principalmente, injuria muscular.³ Por otro lado, existen reportes en la literatura que sugieren la asociación de MII con hepatitis virales. Se han descripto varios casos de pacientes con dermato-polimiositis (DM/PM) e infección por virus de hepatitis C (HCV), interpretando que la respuesta inmune a la infección por HCV o el HCV por sí mismo podrían jugar un rol importante en la patogénesis de estas enfermedades4-8. Por este motivo, decidimos determinar la frecuencia de alteración del hepatograma en pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas, evaluar posibles hepatopatías asociadas como esteatosis hepática, infecciones por virus de hepatitis B y C, hepatitis autoinmunes u otro desorden asociado, determinar su relación con la elevación de las enzimas musculares y establecer si estos pacientes presentan algún rasgo clínico y/o serológico particular.

Material y métodos

Realizamos un estudio durante los años 1999-2000, en el cual incluimos en forma consecutiva pacientes mayores de 16 años con diagnóstico de DM/PM según criterios de Bohan y Peter 9, que acudieron al consultorio de Reumatología del Instituto de Rehabilitación Psicofísica. Se excluyeron pacientes con miopatías asociadas a neoplasias, otra enfermedad del tejido conectivo (ETC) o enfermedad hepática conocida previa al comienzo de la miopatía. Se consignaron datos demográficos, características de la enfermedad, tiempo de evolución, tratamientos recibidos y elevación de las enzimas hepáticas y musculares durante el transcurso de la enfermedad. A todos los pacientes se les realizó un interrogatorio predeterminado que incluyó características sociodemográficas y hábitos tóxicos, examen físico y exámenes de laboratorio (hemograma, eritrosedimentación -ERS-, enzimas musculares, hepatograma, función renal, proteinograma y orina completa). Se efectuaron test serológicos para hepatitis virales: HBsAg, anti HB coreIgG yanti HBs por ELISA de 2da generación, anti HCV por ELISA de 3ra generación (ABBOTT), ADN-HBV y ARN-HCV por PCR RT-nested (in house). Determinación de autoanticuerpos: anticuerpos antinucleares (ANAs) usando como sustrato HepII, anticuerpo anti músculo liso (ASMA), anticuerpos antimitocondriales (AMA) y anticuerpos Liver Kidney Microsomal(LKM) utilizando como sustrato arrollado de ratón y anticuerpos específicos de miositis SMA por ELISA. A aquellos pacientes que tenían alteración del hepatograma se les realizó ecografía hepática por un médico hepatólogo experimentado. Se consideró la posibilidad de punción biopsia hepática (PBH) en caso de positividad de HBsAg o anti HCV confirmado con RNA-HCV positivo y/o sospecha de hepatitis autoinmune. La prevalencia de hepatitis B y C en la población general fue estimada en un grupo de donantes sanos. Para el análisis estadístico, se realizó estadística descriptiva, las variables categóricas fueron comparadas por test exacto de Fisher y las variables numéricas fueron comparadas por test de Mann Whitney.

Resultados

Se incluyeron 27 pacientes, de los cuales 22 tenían datos suficientes para el análisis. Diez pacientes reunían criterios para DM, 9 para PM, 1 para DM/PM juvenil y 2 para miositis por cuerpos de inclusión. La edad media de los pacientes fue de 47.95 años ± 16, 18 de sexo femenino (81.8%) y tiempo medio de evolución 8.09 años ± 5.6. Los datos clínicos se detallan en la Tabla I.

Tabla I. Características clínicas de 22 pacientes con DM/PM

Los tratamientos recibidos por los pacientes eran esteroides en 22 (100%), metotrexato 16 (72.7%), azatioprina en 4 (18.2%), ciclofosfamida en 2 (9.1%) y gammaglobulina en 1 (4.5%). En cuanto a los resultados de laboratorio17/22 pacientes (77.3%) tenían creatinfosfoquinasa(CPK) elevada, 10 pacientes láctico deshidrogenasa (LDH) elevada y 7 aldolasa elevada durante el curso de la enfermedad. Con respecto a las enzimas hepáticas,14/22 pacientes (63.3%) presentaron TGP elevada y 11/22 (50%) TGO elevada, de estos pacientes también 10 presentaban concomitantemente TGP elevada y 1 solo TGO elevada aislada, mientras que 4 pacientes tenían sólo aumento de la TGP.Solo 3 pacientes (14.3%) presentaron fosfatasa alcalina (FAL) elevada. 5 pacientes (25%) tenían hipoalbuminemia y 7 (36.8%) hipergammaglobulinemia. En los catorcepacientes con alteraciones del hepatograma (elevación de TGO y/o TGP) se realizó ecografía abdominal y en 66.7% de ellos (10/15) se encontraron anormalidades, 8 pacientes tenían hiperecogenicidad del parénquima hepático, 4 litiasis vesicular y en 1 paciente se halló hepatomegalia. Ningún paciente presentó portación de HBV o de HCV. El HBsAg fue negativo en todos los pacientes. Tres pacientes presentaron anti HB coreIgG positivo, de los cuales uno sólo tenía anti-HBs positivo y en los restantes 2 pacientes ADN-HBV PCR fue negativa. En cuanto al virus C, sólo 1 paciente fue positivo para anti-HCV, pero la prueba confirmatoria con ARN-HCV PCR fue negativa. La prevalencia de serología para hepatitis a virus B en donantes sanos fue 1.24% para HBsAg, 2.5% para anti HBc y 0.79% para anti HCV, observándose una frecuencia significativamente mayor de anti core y de anti-HCV en nuestros pacientes que en los controles sanos (9.1% vs 2.5%, p=0.001 y 4.5% vs 0.79%, p=0.0001). En 14 pacientes (63.6%) los ANAS fueron positivos y se detectaron autoanticuerpos vinculados a autoinmunidad hepática en tan sólo dos pacientes, un paciente tenía ASMA positivo en título de 1/60 y AMA positivo. Esta paciente tenía elevación persistente de enzimas hepáticas y alteraciones en la ecografía pero no se pudo realizar biopsia hepática porque falleció a causa de una neumonía. El perfil de los autoanticuerpos detectados se resume en la Tabla II.

Tabla II. Autoanticuerpos en 22 pacientes con DM/PM

Los MSA se detectaron en 9 de 20 sueros disponibles (45%) (Tabla 2). Los 8 pacientes con hiperecogenicidad hepática coinciden con ascenso de TGP/TGO en el hepatograma. En cuanto a los 10 pacientes que tenían elevación de ambas enzimas hepáticas (TGP y TGO), solo un caso podría ser explicados por hepatopatía (paciente con ASMA +). A pesar de ello en los 15 casos estudiados las elevaciones de TGP y/o TGO coincidieron con los brotes de miositis y siguieron un patrón semejante a la CPK, encontrando además aparente hepatopatía concomitante en tansólo 9 de ellos. (Gráfico I). Los pacientes TGP y/o TGP y TGO elevada no mostraron ningún rasgo clínico y/o serológico en particular comparado con aquellos que tenían solo elevación de TGO y otras enzimas musculares.

Gráfico I. Elevación de TGO/TGP concomitante con la brotes de miositis   CPK VN. h195 Ul/l LDH VN: h224 Ul/l TOG VN: h38 Ul/l TGP VN: 40 Ul/l

Discusión

En nuestro grupo de pacientes estudiados hallamos una elevación de las transaminasas TGP y TGO, en 63.3% y en 50%, respectivamente. Cabe destacar, que en todos los casos con TGO y/o TGP aumentada, las enzimas musculares estudiadas también estaban concomitantemente elevadas y sólo en 9/11 pacientes se encontró una probable hepatopatía asociada (1 paciente con probable hepatitis autoinmune y 8 con hiperecogenicidad hepática). El hallazgo más frecuente de la elevación de TGP con respecto a la elevación de la TGO, podría explicarse por su vida media más prolongada de 47 horas vs 17 hs para la TGO.¹⁰
El patrón de hiperecogenicidad hepática puede ser compatible con esteatohepatitis, a pesar que estos 8 pacientes también presentaban elevaciones de otras enzimas musculares en forma concomitante. En nuestro estudio ninguno de los pacientes era alcohólico. La esteatohepatitis no alcohólica es el motivo más común de elevación asintómatica de aminotransferasas.¹¹ Si bien, las causas de esteatohepatitis no alcohólica son variadas, las más frecuentes son las hiperlipidemias, la obesidad, la diabetes tipo II y las drogas (glucocorticoides, metotrexato, etc) ¹¹En esta afección hepática la relación TGO:TGP suele ser menor a ^11,12 compatible con nuestros hallazgos de laboratorio. Lamentablemente, la determinación del diagnóstico y de la severidad de esteatohepatitis no alcohólica requiere de biopsia hepática^2,10, y en nuestro estudio no realizamos PBH a estos pacientes, no pudiendo diferenciar entre la presencia de esteatosis hepática y esteatohepatitis.
Encontramos mayor prevalencia de anti-HB core en comparación a la población control, y los tres pacientes con anti-HBc podrían ser interpretados como infección pasada por virus hepatitis B, ya que uno fue anti-HBs positivo y los dos restantes tenían anti-HBc positivo aislado con ausencia de ADN viral. En el caso del paciente anti-HCV, pudo tratarse de un falso positivo, ya que la infección fue descartada por la prueba PCR-ARN viral. Con respecto a este punto, varios autores han detectado probable asociación de las MII con hepatitis C4-8,sin embargo hay pocos reportes de asociación con virus B12-14. El mayor número de pacientes con esta asociación fue observada por Ayabe M, et al que encuentraron serología positiva para anti HCV en 5/14 pacientes con DM/PM confirmado por con RNA-HCV por PCR en 4 de ellos 15. Por el contrario, MongerR y col hallaron una prevalencia de anti HCV testeado por ELISA de 2da generación y confirmado por RIBA de 1.9%, cifra similar a la población general de 1.4%16. También,Nishikai M y col detectaron anti HCV positivo en 3/28 pacientes con (10.7%) y en 1/15 pacientes con PM (6.7%), tampoco significativamente diferente a la población control.¹⁷
Una sola paciente tenía autoanticuerpos compatibles con autoinmunidad hepática, pero a pesar que hepatitis autoinmune no pudo ser confirmada, en este estudio no encontramos un aumento de la asociación entre MII y hepatopatías autoinmune.
Recientes reportes, muestran que la TGP puede incrementar después de la injuria tisular, en forma similar a la TGO, la LDH y la CPK, lo cual indica que las células del músculo esquelético tienen una reserva de alaninoaminotransferasa.³   Un artículo de Nathwani, et al describe 16 pacientes con injuria muscular, 4 pacientes por ejercicio extremo, 6 por polimiositis y 6 por convulsiones con niveles elevados de TGP en ausencia de otra evidencia de enfermedad hepática.¹⁸     En otro estudio, en un análisis retrospectivo de 61 pacientes con diagnóstico de miositis de comienzo adulto (18 DM, 22, PM y 21 PM en ETC)se encontró una fuerte correlación entre la CPK y la TGP (r=0.78, p<0.0001.¹⁹
Existe una falta de reconocimiento de la correlación entre la injuria del músculo esquelético y la elevación de la TGP. Por esto, la elevación de TGP en los pacientes con miopatías inflamatorias, a veces conduce a la búsqueda errónea de hepatopatías concomitantes primarias o secundarias al tratamiento recibido por los pacientes principalmente antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y metotrexato (MTX). En este estudio, durante la actividad de la miositis pudo observarse elevación de transaminasas, inclusive de TGP. Aproximadamente, la mitad de estos casos no pudieron ser asociados a hepatopatía coexistente, lo cual podría a atribuirse a la injuria muscular secundaria a la miopatía inflamatoria. Tampoco encontramos asociación entre las MII y portación crónica de hepatitis B y/o C. No pudimos establecer si estos pacientes con TGP y/o TGO elevada presentan algún rasgo clínico y/o serológico particular

Referencias

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