TRABAJO ORIGINAL
Monitoreo ambulatorio de
presión arterial (mapa) y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de losartán de liberación sostenida (CRONOS)
Abpm and
duration of the antihypertensive effect: a study with a new
formulation of sustained release losartan (CRONOS)
Mario Bendersky1, Luis Juncos2, Gabriel Waisman3, Daniel
Piskorz4, Ricardo López Santi5, Oscar Montaña6, Gustavo
Caruso7, Martín Koretzky8, María Penna9, Roberto Gómez9.
Revista Facultad de Ciencias
Medicas 2012; 69(4):213-18
Introducción
Losartán es un Antagonista del receptor At1 de
angiotensina II (AII) con probada eficacia
antihipertensiva y protección renal, cardíaca y
cerebrovascular 1, 2, 3, 4. Distintos
estudios sugieren que su acción dura menos de 24 hs, lo
que indicaría la necesidad de una administración 2 veces
por día5, 6, 7 ya que el control tensional
durante 24 hs es uno de los requisitos de toda
estrategia antihipertensiva. La nueva forma farmacéutica
“Cronos” consiste en una tableta bicapa que contiene 50
mg de liberación inmediata y 50 mg de liberación
sostenida, destinada a cubrir 24 hs, asegurando una sola
toma diaria. De esta manera se aumentaría
ostensiblemente el cumplimiento del tratamiento.
El MAPA permite obtener valores tensionales promedios
pre y postratamiento, que se correlacionan mejor con los
daños de órganos blanco y el pronóstico8, 9, 10,
11, 12, 13, 14. Una forma de medición de la
duración del efecto es el cálculo de la relación
valle:pico (V:P) de la acción de una droga.
Una vez administrada la droga el efecto aumenta, llega a
un pico máximo, y luego va descendiendo lentamente, a
medida que disminuye la concentración plasmática y a
nivel del receptor. Llamamos pico al efecto máximo y
valle al efecto en el momento de administrar la
medicación al día siguiente (24 hs de la toma inicial).
Esta relación valora entonces la acción residual en el
momento de la nueva toma.
Cuanto más cerca de la unidad o del 100% mayor el efecto
residual, o sea mayor duración del efecto.
La FDA acepta que las drogas con una relación V:P mayor
del 50%, son las que pueden administrarse una vez por
día.
También podemos valorar la duración del efecto
medicamentoso, analizando el descenso tensional inducido
por la medicación en el período de las últimas horas
interdosis. La TA aumenta en forma brusca en las
primeras horas de la mañana, y coincide con mayor
incidencia de IAM y ACV, tiene relación además con
mayores daños de órganos blanco (HVI), y con episodios
de isquemia. Hay distintos factores que influyen:
aumento de catecolaminas y renina, aumento de cortisol
que eleva la sensibilidad vascular a los
vasoconstrictores, y en hipertensos está bloqueado el
aumento de oxido nítrico matinal.
La terapéutica antihipertensiva debe tratar de conservar
el ritmo circadiano y sobre todo impedir los ascensos
bruscos matinales de la TA.
Estudios demuestran que el control matinal de la TA no
es bueno, salvo que se usen medicaciones con efecto
suficientemente prolongado, con relación V:P mayor a
50-60%, que asegure cobertura matinal8, 9, 10, 11,
12, 13, 14.
La industria farmacéutica ha diseñado formas
farmacéuticas de liberación prolongada. Un ejemplo es la
nueva forma de acción sostenida y prolongada Cronos de
Losartán.
Objetivo
1. Evaluar la eficacia antihipertensiva en el control de
24 hs y la tolerabilidad de Losartán de liberación
controlada, Cronos, en pacientes hipertensos esenciales,
utilizando MAPA (Relación V:P, velocidad de ascenso
matinal tensional y actividad antihipertensiva las
últimas 4 hs antes de la toma matinal).
2. Analizar otros cambios en parámetros tensionales
ambulatorios como % de normalización tensional,
homogeneidad del efecto, y el índice de rigidez arterial
ambulatoria.
Material y métodos
Estudio abierto, multicéntrico, prospectivo, en
pacientes hipertensos leves y moderados. Después de 15
días de período de lavado-placebo se efectuó primer
MAPA, que permitió excluir 37 pacientes con HTA de
guardapolvo blanco (promedio diurno de TA <135/85 mmHg).
Los pacientes incluidos recibieron monodosis matinal de
un comprimido de Losartán Cronos con 50 mg de liberación
inmediata y 50 mg de liberación retardada, por 8
semanas, momento del segundo MAPA.
Se utilizaron aparatos de MAPA validados, programados
cada 15 minutos de día y cada 30 minutos de noche. Los
registros debían contener al menos 1 medición válida por
hora, y 70% de las mediciones válidas.
Los parámetros del MAPA que se analizaron pre y
postratamiento activo fueron: promedios tensionales
diurno y nocturno, de las últimas 4 hs interdosis,
velocidad de ascenso matinal en mmHg/hora, relación V:P
de efecto contra placebo (valle: 7-9 a.m. y pico: 12-16
hs), Índice de Rigidez Arterial Ambulatoria por la
formula: 1-pendiente (slope) TAD/TAS, durante las 24 hs,
Índice de Alisado (promedio de 24 hs del delta placebo-Losartán
cronos de TA, dividido por el Desvio Standard de dicho
cambio) (15-32). Para el análisis estadístico se usó el
programa Info Stat (2011) y se utilizó un modelo lineal
mixto conteniendo efectos randomizados. El protocolo fue
aprobado por ANMAT y Comités de Ética institucionales, y
los pacientes firmaron en todos los casos
consentimientos informados.
Criterios de inclusión
•
Pacientes ambulatorios mayores de 21 años.
•
Diagnóstico de hipertensión arterial (HTA) esencial
estadios 1 y 2 (leve y moderada), sin complicaciones.
•
El diagnóstico de hipertensión arterial se define por
cifras tensionales de consultorio en posición sentado el
día 0 (día de ingreso al estudio):
–
TAS ≥140
y/o ≤ 160 mmHg y/o
–
TAD
≥
90 mmHg y ≤ 110 mmHg,
–
que no haya respondido a medidas higiénico-dietéticas.
•
Pacientes
que nunca recibieron tratamiento antihipertensivo
previo, o que lo han suspendido al menos 1 semana antes
del ingreso al estudio.
•
Paciente que presenta en el monitoreo ambulatorio
de la tensión arterial (MAPA) inicial (Visita 1).
–
Promedio de tensión arterial diurno
≥
135 en la TAS y/o
≥
85 mmHg en la TAD con
más de un 70% de mediciones válidas y no menos de 1
medición válida por hora. De ésta manera se excluyen
pacientes con HTA de guardapolvo blanco.
Resultados
Dieron consentimiento 142 pacientes, se excluyeron 37
por HTA de guardapolvo blanco, y 8 por problemas
técnicos. Son analizados los datos de 97 pacientes que
cumplen los criterios de inclusión. Las principales
características de los pacientes se pueden observar en
la tabla 1.
En la Tabla 2 se pueden observar los cambios inducidos
por el tratamiento en TA y FC en consultorio y
ambulatorio.
  |
Tabla I
Características generales de los pacientes
|
 |
Tabla II
Cambios inducidos
por el tratamiento en TA y FC en consultorio y
ambulatorio
|
En las figuras 1, 2, 3 y 4 se puede observar más
claramente el significativo descenso tensional obtenido
por MAPA, tanto de TAS, TAD, TAM durante los periodos
tanto de 24 hs, diurno y nocturno, siendo este último
parámetro un indicador de efecto prolongado. La Presión
del Pulso de 24 hs y del período diurno, que es uno de
los marcadores indirectos de rigidez arterial,
descendieron33 .
 |
Figura 1
Descenso de la TA de 24 hs por MAPA
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos)
Figura 2
Descenso de la TA diurno vs. nocturno por
MAPA
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
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farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos)
Figura 3
Descenso de la TA media por MAPA
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos)
Figura 4
Descenso de la presión de pulso en 24 hs
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos) |
En las figuras 5, 6, 7 y 8 se grafican parámetros que
valoran la duración del efecto (V:P, efecto de las
últimas 4 hs interdosis, y velocidad de ascenso
tensional matinal) y homogeneidad del efecto (índice de
alisado).
 |
Figura 5
Relación valle:pico TA sistólica
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos)
Figura 6
Relación valle:pico TA diastólica
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida (Cronos)Figura
7
Cambios tensionales en las últimas 4 horas.
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida (Cronos)Figura
8
Ascenso tensional matinal
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos) |
La tasa de respuesta diastólica es mayor que la sistólica,
tal como se espera, coincidiendo con otros estudios, y el %
de pacientes controlados es similar a otros trabajos que han
usado monodrogas en HTA esencial. Ver figuras 9 y 10.
Los efectos adversos fueron leves, no se atribuyeron a la
droga, y no generaron discontinuaciones. Ver figuras 11 y
12.
 |
Figura 9
Presión arterial en consultorio
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida (Cronos)Figura
10
Tasa de respuesta de TA
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos)
Figura 11
Tolerabilidad
Mario Bendersky. MAPA y duración del efecto
antihipertensivo: un estudio con una nueva forma
farmacéutica de Losartán de liberación sostenida
(Cronos)
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Discusión y conclusión
El nivel de control de la presión arterial en pacientes
hipertensos es en general insuficiente. Uno de los factores
que contribuyen es la falta de adherencia a largo plazo.
Diferentes estudios demuestran que el cumplimiento mejora si
se reducen la cantidad de comprimidos y dosis diarias. Esto
tiene mayor trascendencia en la población anciana que suele
estar polimedicada y/o donde la prevalencia de deterioro
cognitivo es mayor. Se postula que a mayor cumplimiento de
los pacientes, menor es la cantidad de eventos
cardiovasculares agudos.
Losartán es utilizado como monodroga en múltiples
situaciones en pacientes hipertensos, y la dosis de 50 mg/día
es la más prescripta en nuestro país. Losartán Cronos fue
desarrollado con el objetivo de lograr el control de la
presión arterial con una única toma diaria, durante las 24
horas.
La nueva forma farmacéutica Cronos de Losartán fue valorada
en este estudio a los fines de corroborar si su efecto
antihipertensivo persiste durante 24 hs. Para ello se
realizaron MAPA, y se utilizaron 4 herramientas estadísticas
a partir de un MAPA post placebo y otro post droga activa,
que brindan la posibilidad de analizar el perfil de presión
arterial en un día completo del paciente. Esas herramientas
fueron la relación V:P, el efecto antihipertensivo en las
ultimas 4 hs interdosis, la velocidad de ascenso matinal de
la presión arterial, y el índice de alisado15, 32.
Los resultados mostraron que el efecto persiste más de 24 hs,
que es homogéneo (sin valles ni picos), y que se reduce la
velocidad de ascenso matinal de la presión arterial al día
siguiente de la toma de la medicación. Todo esto avala que
Losartán Cronos se puede usar en dosis única cada 24 hs.
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