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TRABAJO DE REVISIÓN

Aspectos moleculares de la acción antineoplásica de la vitamina D.
Luciana Paola Bohl, Ana Cecilia Liaudat, Gabriela Picotto, Nori Graciela Tolosa de Talamoni

Rev. Facultad de Ciencias Médicas 2008, 65(1): 17-21

Introducción

Los factores genéticos contribuyen sólo en forma minoritaria al desarrollo del cáncer, lo que sugiere que algunos podrían prevenirse por factores ambientales, principalmente los dietarios (1). Durante mucho tiempo se asoció a la vitamina D o colecalciferol únicamente con su capacidad de regular la homeostasis de calcio. Su metabolito activo, el 1,25(OH)2D3 o calcitriol, actúa como hormona reguladora de la homeostasis del catión. Sin embargo, desde hace muchos años, existen evidencias de efectos de la vitamina D en tejidos no clásicos, como la prevalencia de ciertos tipos de cáncer o de enfermedades autoinmunes en pacientes con deficiencias dietarias de colecalciferol (2,3). Muchas evidencias epidemiológicas y clínicas sugieren que la vitamina D tiene una acción clave en la regulación de varios mecanismos celulares involucrados en la transformación tumoral de las células. El objetivo de este artículo es brindar una revisión sobre los aspectos moleculares de la acción de la vitamina D sobre el desarrollo del cáncer.
Indicadores epidemiológicos de los efectos de la vitamina D sobre el cáncer
La vitamina D se obtiene a partir de la dieta, de los alimentos fortificados y/o suplementados, o puede ser producida en la piel a partir del 7-deshidrocolesterol por exposición a la luz solar (4). El calcitriol se sintetiza principalmente en el riñón. Se ha demostrado que existe correlación entre la prevalencia de ciertos tipos de cánceres y la exposición a la luz solar, lo que concuerda con acciones protectoras del calcitriol contra el cáncer de mama, ovario, próstata y colon (5,6). En estudios recientes, se halló que el riesgo de cáncer de mama estaba disminuido en pacientes con niveles séricos adecuados de 25(OH)-vitamina D3 (7,8). En otro estudio se analizaron durante un año los datos de jóvenes entre 15 y 19 años procedentes de 172 países, y hallaron que la incidencia del cáncer de ovario, ajustada para la edad, era mayor en aquellos países con menor la radiación solar (9). Sin embargo, la causalidad de la vitamina D en estas relaciones no está aún bien establecida (10). Entre las dificultades se pueden mencionar que las estimaciones de la ingesta de vitamina D son cuestionables y que el contenido real de vitamina D proveniente de los alimentos es variable.
Aspectos moleculares de los efectos de la vitamina D sobre las células tumorales
Las acciones biológicas del calcitriol están mediadas por su interacción con el receptor nuclear de vitamina D (VDR: del inglés vitamin D receptor) que actúa como factor de transcripción. El VDR tiene también la capacidad de formar un heterodímero con otro factor de transcripción, el receptor de ácido retinoico (2). Cuando el calcitriol llega al citoplasma celular, se une al VDR y recluta moléculas coactivadoras que facilitan la unión del receptor a elementos de respuesta de vitamina D (VDREs), que se encuentran en los promotores de los genes que responden al calcitriol o cerca de ellos (11). De acuerdo con el tipo de complejo formado con el promotor, el calcitriol inhibe o induce la expresión de genes (12).
La transformación de células normales a células tumorales proviene de una acumulación progresiva de alteraciones genéticas y epigenéticas de genes que controlan la división, la adhesión celular y la apoptosis. Se pueden producir varios tipos de alteraciones: cambios en la actividad de oncogenes, pérdida de productos de genes antitumorales o fallas en los mecanismos de reparación (13). Varias evidencias experimentales sugieren que el calcitriol reduciría el riesgo de cáncer promoviendo la diferenciación e inhibiendo la angiogénesis (5). Por otro lado, el estado nutricional de vitamina D y el genotipo de VDR también serían factores importantes en la posibilidad de desarrollo tumoral (14). El complejo calcitriol-VDR regula la actividad de más de 60 genes involucrados en la estimulación de la diferenciación celular, afectándose así el ciclo celular. El calcitriol modula las vías dependientes de ciclinas mediante regulación de la expresión de ciertas proteínas (p21, p27, p53) que, a su vez, inhiben a las quinasas dependientes de ciclinas. De esta manera, el calcitriol tiene efectos protectores celulares porque bloquea la proliferación celular estimulando la diferenciación (15).
La apoptosis es una etapa normal de diferenciación final de las células, está estrictamente regulada y se produce por activación secuencial de caspasas. Estas enzimas regulan a proteínas que participan en la reparación del ADN, a componentes nucleares, a enzimas involucradas en la traducción de genes o en el ciclo celular. En el desarrollo del cáncer es frecuente la alteración de los mecanismos normales de apoptosis. En más del 50% de los tumores es posible encontrar mutaciones de p53, lo que altera la activación de caspasas, y el calcitriol afecta directamente la actividad de control de p53 (16).
La generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) es otro de los mecanismos que mediarían los efectos antitumorales del calcitriol. En células tumorales de mama, el calcitriol induce arresto celular, diferenciación y activación de la apoptosis por modulación de la concentración intracelular del calcio o por ruptura de la función mitocondrial (17). El calcitriol produce la liberación de citocromo c y la generación de ROS a dosis fisiológicas. En nuestro laboratorio, hemos demostrado que el calcitriol inhibe el crecimiento de las células MCF-7 en parte por depleción del glutatión intracelular, desencadenando estrés oxidativo y aumentando las actividades de las enzimas del sistema antioxidante, quizás como probable mecanismo compensatorio (18).
La pérdida del gen de la E-cadherina (Cdh1), una molécula de adhesión transmembrana que normalmente mantiene a la célula en una forma polarizada, es frecuente en las células transformadas (19). La adhesión celular normal inhibe la división celular por lo que la pérdida de la inhibición por contacto es fundamental para el desarrollo del cáncer. El calcitriol modula la expresión de Cdh1 mejorando la adhesión de las células cancerosas (13).
La familia de genes BRCA, supresores de tumores involucrados en la reparación del ADN, regula la transcripción en el núcleo y, por lo tanto, sus mutaciones pueden producir errores en la replicación del material genético. El tratamiento de células tumorales con calcitriol aumenta la expresión de estos genes, lo que se correlaciona en forma directa con la expresión de VDR (20). Además, las funciones del VDR no se limitan a la regulación de la expresión génica mediante su unión a VDREs en el ADN. El VDR es capaz de unirse a la proteína β-catenina, factor transcripcional clave en la vía de señalización intracelular Wnt. Esta vía está implicada en varias patologías, dado que cuando se altera su regulación, se produce hiperproliferación celular (21). El calcitriol incrementa la capacidad de unión del VDR al material genético, bloqueando la actividad trancripcional de β-catenina. Esto explicaría propiedades antiproliferativas del calcitriol en varios tejidos, incluyendo el de cáncer de colon (11). Existen otros factores de transcripción regulados por el calcitriol como por ejemplo la familia C/EBPs de proteínas ligadoras “enhancers” (22).
Las metástasis son procesos que involucran la diseminación celular del tumor local y el crecimiento en órganos distantes (23). Para su desarrollo, las células tumorales utilizan las moléculas de adhesión y las integrinas para atravesar la membrana basal y llegar a la matriz extracelular, que al ser degradada, les brinda la posibilidad de llegar a otros tejidos. Las metástasis no son al azar sino que dependen de la capacidad de las células tumorales para crecer en otros órganos selectivos. Por ejemplo, el cáncer de mama desarrolla con alta frecuencia metástasis en hueso y se ha sugerido que ésta invasión involucraría la activación de los osteoclastos (24). La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), algunas interleuquinas (6, 8 y 11) y RANKL (factor diferenciador de osteoclastos) son algunos de los factores producidos por los tumores que estimularían la osteólisis. En cuanto al cáncer de próstata, se ha observado que aproximadamente el 90% de los hombres que lo padecen, sufren metástasis óseas. La inducción de la actividad osteolítica estaría determinada por varios factores como el RANKL o la expresión de PTH y su receptor (25). En consecuencia, niveles adecuados de vitamina D podrían ser útiles para la protección del hueso siendo la capacidad del calcitriol para inducir la formación ósea no solo limitada a la provisión de calcio y fósforo. Además, se ha sugerido que algunos genotipos de VDR podrían utilizarse como marcadores de la posibilidad de desarrollar metástasis óseas. Se encontró correlación significativa entre los genotipos AA (ausencia del sitio de restricción Apa I en ambos alelos) y TT (ausencia del sitio de restricción Taq I en ambos alelos) y el desarrollo de metástasis en hueso (26).

Discusión y conclusiones

Los efectos antiproliferativos de la vitamina D se han demostrado, aunque los mecanismos moleculares que subyacen a tales efectos no están totalmente esclarecidos. El calcitriol induce el arresto en el ciclo celular, desencadena vías apoptóticas, inhibe la angiogénesis y altera los procesos de adhesión celular. Se sugiere que niveles bajos de calcitriol podrían estar ligados a un aumento del riesgo de cáncer. Para verificarlo sería necesaria la planificación de nuevos estudios clínicos randomizados. Algunos estudios estiman que la ingestión de 2000 UI de vitamina D y la exposición al sol durante 15 min podrían reducir la incidencia de algunos tipos de cáncer (27). También es posible el uso de 25(OH)D3 como agente quimioprotector, debido a la existencia de la enzima 1α-hidroxilasa en determinados tejidos epiteliales que tienen la capacidad de convertirlo in situ a calcitriol (28).
En conclusión, dado que el cáncer es una de las mayores causas de muerte, es necesario que la población mantenga un adecuado nivel nutricional de vitamina D no sólo para el mantenimiento de la homeostasis del hueso, sino también para la prevención de desarrollo del cáncer.


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