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TRABAJO DE REVISIÓN

La importancia del laboratorio en el diagnóstico del síndrome de Sjögren primario
The importance of laboratory in the diagnosis in Sjogren´s syndrome
Pilar Brito-Zerón, Albert Bove, Marta Perez-de-Lis, Candido Diaz-Lagares,Myriam Gandía, Miriam Akasbi, María José Soto-Cardenas, Roberto Pérez-Alvarez, Antoni Siso, Manuel Ramos-Casals.
Revista de la Facultad de Ciencias Médicas 2009, 66(1): 14-30

Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep Font, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, IDIBAPS, Hospital Clínic, Barcelona
*CAP Les Corts, GESCLINIC, Hospital Clínic, Barcelona

1. INTRODUCCIÓN

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de sequedad ocular (xeroftalmía) y bucal (xerostomía), debido a la infiltración de las glándulas lagrimales y salivares por células linfoplasmocitarias. Estos infiltrados originan una destrucción progresiva de las glándulas exocrinas, con la consiguiente disminución de las secreciones glandulares y la aparición de sintomatología relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperactividad de los linfocitos B periféricos es el principal dato inmunológico presente en el SS. Históricamente, las primeras descripciones de pacientes con sequedad de mucosas se realizaron a finales del siglo pasado, aunque no fue hasta 1933 cuando un oftalmólogo sueco, Henrik Sjögren, englobó dichas manifestaciones en un trastorno autoinmune generalizado que presentaba además otros signos de afección sistémica, como artritis o anemia (1). Al igual que en otras enfermedades autoinmunes sistémicas, las alteraciones analíticas no son raras dentro del SS, e incluso pueden ser la primera manifestación en algunos pacientes.

2. ALTERACIONES DE LAS PROTEÍNAS SÉRICAS

 Las anormalidades en la concentración de las proteínas séricas contribuyen al igual que las alteraciones hematológicas, al gran espectro de manifestaciones biológicas que conforman el SS.

2.1. Reactantes de fase aguda
La VSG suele estar elevada en la mayoría de los pacientes con SS e incluso puede sobrepasar los 50 mm en la primera hora en más del 60% de los pacientes (2).En muchas ocasiones, una VSG elevada se relaciona de forma directa con una elevación importante de las proteínas circulantes, especialmente a expensas de

una marcada hipergammaglobulinemia. Se han encontrado elevaciones mayores de la VSG en aquellos pacientes con anticuerpos Ro/La (+) (3), describiéndose como un factor predictivo de evolución a SSp en pacientes con síndrome seco (4).
La cuantificación de las proteínas totales puede ser superior a 75 g/l en un 80% de los casos y en el proteinograma, las fracciones *1 y *2 pueden estar elevadas en un 20% de los casos (2). Finalmente, no se han realizado estudios sobre el papel diagnóstico de la PCR en el SS, aunque en un estudio preliminar (5) se han descrito valores normales en 22 de 24 pacientes con SSp respecto a pacientes con SS asociado a AR. Por otra parte, Davidson et al (3) no han encontrado diferencias significativas respecto a el valor medio de la PCR en pacientes con SSp agrupados según su perfil inmunológico (seronegativo, ANA/FR o Ro/La). Es posible que la principal utilidad de la PCR en el SSp sea el diagnóstico diferencial entre la infección y la actividad sistémica de la enfermedad.

2.2. Alteraciones de las gammaglobulinas
La elevación de las gammaglobulinas séricas es uno de los principales datos analíticos característicos del SS, con una prevalencia que puede alcanzar hasta el 70% de los casos (2). Otros tipos de alteraciones descritos son la aparición de una banda monoclonal y la existencia de hipogammaglobulinemia o déficits de ciertas inmunoglobulinas.

a) Hipergammaglobulinemia policlonal
La hipergammaglobulinemia policlonal es uno de los datos analíticos más característicos del SSp y es el reflejo directo de la hiperactividad linfocitaria característica de la enfermedad. Aunque se ha descrito tanto en el SSp como en el secundario, ya en los estudios clásicos de los años 70 se consideró como un dato más representativo de la forma primaria de la enfermedad.
Aunque en los estudios clásicos (6) se describe la existencia de hipergammaglobulinemia en casi el 100% de los pacientes con SS, estudios posteriores describen porcentajes inferiores que oscilan entre el 36-42% (6-9) (Tabla 1).
Alexander et al (7) encontraron cifras de gammaglobulinas >4g/l en el 36% de pacientes con SS, mientras que en el estudio reciente de Skopouli et al (132) se encontró una hipergammaglobulinemia (>2g/l) en el 42% de los pacientes con SS.
Los trastornos ocasionados por la elevación de las gammaglobulinas son excepcionales y no suelen observarse fenómenos clínicos de hiperviscosidad ni defectos en la acidificación renal causados por la hipergammaglobulinemia, aunque Skopouli et al (9), describieron un paciente con una importante hipergammaglobulinemia que murió por un tromboembolismo pulmonar severo. En cambio, la relación entre la hipergammaglobulinemia y la afección cutánea en forma de púrpura fue descrita en pacientes con SS en los años 60 y 70, bajo el nombre de púrpura hiperglobulinémica de Waldenström, considerándose incluso como una entidad independiente (10,11). Posteriormente se ha comprobado que en los pacientes con SSp, la existencia de púrpura e hipergammaglobulinemia probablemente forman parte del conjunto de manifestaciones extraglandulares y biológicas asociadas al SSp. Finalmente, la existencia de hipergammaglobulinemia se ha asociado con la positividad de los anticuerpos anti-Ro/SSA. Alexander et al (7) encontraron que los pacientes que muestran positividad ante dichos anticuerpos son serológicamente más reactivos que aquellos que no los presentan.
Respecto a la elevación específica de las subclases de inmunoglobulinas, lo más frecuente es el aumento de la IgG >1.5gr/L, que se ha reportado en el 80% de los casos (2) y algún estudio ha demostrado que los pacientes con síndrome seco y niveles elevados de IgG, acaban por desarrollar con más frecuencia un SSp (4). Los niveles de IgA suelen ser normales, aunque los de IgA secretora suelen ser el doble de lo normal (2). Los niveles de IgM generalmente son normales (2), aunque se han observado elevaciones policlonales en pacientes con SS asociado a esclerodermia (ES) o a la presencia de niveles elevados de factor reumatoide (FR).

b) Hipogammaglobulinemia y déficits de inmunoglobulinas
La presencia de hipogammaglobulinemia en pacientes con SS se ha considerado clásicamente como presagio de linfoma maligno. Bloch et al encontraron una prevalencia de hipogammaglobulinemia del 3% (2 de 62 pacientes), los 2 casos asociados a reticulosarcomas. Por otra parte, estudios recientes han encontrado que cerca de un 20% de pacientes con SSp presentan cifras bajas (<1.5g/l) de gammaglobulinas, un dato analítico asociado a una menor frecuencia de anticuerpos anti-Ro y anti-La (12).
Por otra parte, se han descrito algunos casos de deficiencias de inmunoglobulinas asociadas al SSp. La inmunodeficiencia descrita con más frecuencia en el SS es el déficit de IgA, aunque debe considerarse como una asociación muy infrecuente ya que desde 1971 sólo se han reportado 7 casos (13-20).
En los 7 pacientes descritos con SS y deficiencia selectiva de IgA, sólo se han descrito infecciones de repetición en un paciente y episodios de parotiditis en otros 2.
Otro trastorno menos frecuente es la deficiencia de IgG2, que se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas neumocócicas (16). Sin embargo, Eriksson et al (18) mencionan que los pacientes con SS pueden tener una deficiencia de IgG2 a pesar de tener niveles elevados de IgG, y que tal deficiencia no predispone por sí sola a desarrollar infecciones.

c) Inmunoglobulinas monoclonales circulantes
La existencia de inmunoglobulinas monoclonales circulantes es un dato frecuente en pacientes con SS, ya que se piensa que las inmunoglobulinas monoclonales y el FR se producen en etapas tempranas de forma local en las glándulas salivales de estos pacientes. Aunque la aparición de un pico monoclonal cuantitativamente importante puede ser la primera manifestación biológica del desarrollo de un proceso linfoproliferativo, no es infrecuente observar en pacientes con SSp, la existencia de una gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) que obliga a descartar su asociación con un síndrome crioglobulinémico y a realizar en estos pacientes un estrecho seguimiento clínico (21). Mediante electroforesis en gel de agarosa de alta resolución, capaz de detectar cantidades mínimas de gamaglobulinas indetectables por métodos electroforéticos de rutina, se pueden detectar cadenas monoclonales en el 47% de los pacientes en suero y en el 76% en orina (2). En un estudio de 1983, se observó la presencia de cadenas ligeras monoclonales en el 100% de los pacientes con SS que presentaban manifestaciones extraglandulares frente al 22% de pacientes que presentaban exclusivamente un síndrome seco (22). En un estudio japonés (23) se describió la presencia de cadenas ligeras monoclonales en el 70% de los pacientes con SS y manifestaciones extraglandulares, además de encontrar bandas ligeras en orina. En este estudio, se describieron 18 pacientes con SS e inmunoglobulinas monoclonales: 8 bandas de tipo IgA, 4 IgG, 4 IgM y 2 con doble banda monoclonal (IgMκ/IgGκ e IgAκ/IgGκ). Por otra parte, se revela la importancia de la GMSI como complicación del SS en un grupo de pacientes japoneses y no japoneses. En ambos grupos, las inmunoglobulinas monoclonales predominantes fueron: 27 IgM, 11 IgA, 6 IgG y una proteína de Bence Jones en un paciente japonés (23).

d) *2 microglobulina
La *2 microglobulina es una proteína de bajo peso molecular (11.700 daltons) secretada por células nucleadas (linfocitos y otras células); forma la cadena ligera de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) y se une de forma no covalente a diversas glucoproteínas transmembrana, como a la molécula HLA clase I. Normalmente se encuentra en concentraciones bajas en suero, líquidos corporales y secreciones (24).
Los niveles de *2 microglobulina en suero se encuentran elevados en pacientes con SS y esta elevación se ha relacionado con algunos aloantígenos de histocompatibilidad. En un estudio realizado en 24 pacientes con SS se encontró que en aquellos con elevación de la *2 microglobulina predominaba el haplotipo HLA DR3 y en menor frecuencia el B8 (25). Por otra parte, los niveles de *2 microglobulina se han considerado como un factor predictivo de evolución a SSp en pacientes con síndrome seco (4).
También se han detectado niveles elevados de *2 microglobulina en las glándulas salivales de pacientes con SSp, indicando de esta manera su relación con el grado de infiltración linfocitaria. En un estudio realizado en 49 pacientes con sospecha de SS se encontró una concentración elevada en saliva de la *2 microglobulina (*4 *g/ml) en 35% de ellos, todos diagnosticados de SSp, mientras que el 65% restante, presentaron un SS asociado o bien un síndrome seco (24).
Además de la elevada concentración de la *2 microglobulina presente en las glándulas salivales de pacientes afectos con SSp, también se han encontrado niveles significativos de esta proteína en suero de pacientes con diversas afectaciones extraglandulares, especialmente a nivel pulmonar, nefrológico y linfoproliferativo.
Se ha propuesto que concentraciones elevadas de la *2 microglobulina en pacientes con enfisema pulmonar se asocian con la existencia de una enfermedad obstructiva de las vías aéreas pequeñas, siendo los niveles de esta proteína en suero inversamente proporcionales a la capacidad vital forzada (CVF), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la DLCO (26). También se han descrito niveles elevados de *2 microglobulina en pacientes con SSp y alveolitis linfocítica o neutrofílica.
Por otro lado, se ha estudiado la relación entre niveles elevados de *2-microglobulina y la afección renal en el SS. Pertovaara et al (27) encontraron ATRd en 18 de 55 pacientes (33%), los cuales mostraron niveles elevados de *2 microglobulina en suero respecto a los pacientes con capacidad de acidificación normal. Esto sugiere que los niveles elevados de *2 microglobulina en pacientes con afección renal, traducen la existencia de una prolongada activación linfocitaria y por lo tanto, reflejan la severidad del SS. También se observó una correlación entre la presencia de niveles elevados de *2 microglobulina con la existencia de hipertensión y una duración prolongada de los síntomas de sequedad. Finalmente, también se ha relacionado la existencia de niveles elevados de la *2 microglobulina con la presencia de tumores malignos. Michalski et al (24) encontraron una elevación de la *2 microglobulina en el 77% de pacientes con SS asociado a linfoma o pseudolinfoma.
De acuerdo con lo descrito anteriormente, la detección de la *2 microglobulina en saliva y suero puede ser un método útil y sencillo para estimar el grado de infiltración linfocitaria activa en los órganos afectos por el SS. También se podría utilizar como un parámetro útil de laboratorio en respuesta al tratamiento, ya que el incremento en proliferación y aumento de masa linfoidea se correlaciona con los niveles de *2 microglobulina (24).

3. ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS

La existencia de alteraciones hematológicas es un dato analítico que con frecuencia nos encontramos en pacientes con SSp. Diversos autores han descrito alteraciones analíticas en el 40 y el 50% de los pacientes con SSp. Aunque en la mayoría de las ocasiones dichas alteraciones no poseen una traducción clínica, se han descrito diversos casos de debut de un SSp por una hemocitopenia grave y sintomática.

3.1. Alteraciones en la serie roja
La anemia está presente entre el 16 y el 50% (según las distintas series) de los pacientes con SS (6,7,9,28) (Tabla 2).
En general, el tipo más frecuente de anemia es similar a la que se observa en las enfermedades inflamatorias crónicas, es decir, normocítica y normocrómica (2,6). Cabe mencionar que en ocasiones la anemia puede ser debida a causas farmacológicas (2) por ejemplo, a tratamientos prolongados con dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) (hemorragia digestiva) y corticoides (hipoplasia medular e insuficiencia renal).
Existen pocos estudios que hayan analizado las características de la anemia en el SS. En 1965, Bloch et al, encontraron anemia en 15/62 (24%) pacientes, aunque solamente 3 tenían un Hcto <30% (2 por una anemia ferropénica y 1 por un síndrome de Felty, en el cual la anemia revirtió tras la realización de una esplenectomía). Alexander et al (7), en un estudio realizado en 75 pacientes, encontraron anemia en un 33% de pacientes siendo la mayoría de ellos anti-Ro/SSA (+). El anticuerpo anti-Ro/SSA puede coexistir con marcadores de hiperrreactividad de células B (hipergammaglobulinemia, FR) y otras citopenias apoyando así una patogénesis autoinmune de la anemia (29). Ramakrishna et al (28) encontraron anemia en 10 de 27 pacientes (37%), aunque sólo describieron una causa evidente de anemia en 7 de ellos: 3 con anemia hemolítica autoinmune (AHAI), 2 con anemia refractaria asociada a síndrome mielodisplásico, 1 con aplasia pura de la serie eritrocitaria y otro paciente con anemia aplásica. Realmente, la mayoría de estos procesos hematológicos suelen ser una causa excepcional de anemia en el SSp que a continuación analizaremos por separado (7,9,18,28-40) (Tabla 3).
 Anemia hemolítica autoinmune. Aunque algunos estudios consideran la positividad a la prueba de Coombs, como una alteración hematológica frecuente en el SS, entre el 22 al 47% de los pacientes, la hemólisis franca es poco habitual (29).
La AHAI es una manifestación hematológica infrecuente del SSp, ya que hasta la fecha sólo se han descrito 22 pacientes (Tabla 4). Sin embargo, suele hallarse con más frecuencia en pacientes con SS asociado (asociado a AR, LES o ES) o asociado a procesos linfoproliferativos malignos (31). De los casos con SS y AHAI publicados, la mayoría fueron tratados con corticoides, obteniendo buena respuesta, aunque en 3 pacientes fue necesario añadir un tratamiento inmunosupresor (azatioprina en 2 y ciclofosfamida en 1 caso) (17,28,29,31,32,34) (Tabla 4).
De forma excepcional, la AHAI puede ser la primera manifestación hematológica de un SSp incipiente (29), por ello, dada la variabilidad de presentación del SS, es imprescindible incluir al SSp en el diagnóstico diferencial de la AHAI.
La causa de la anemia hemolítica en el SS se desconoce. La hiperactividad de los linfocitos B con la consiguiente producción de múltiples autoanticuerpos es el dato característico del SS y no cabría descartar la posible producción de anticuerpos antieritrocitarios como causantes de la anemia hemolítica en esta enfermedad (31). Es de importancia mencionar la relación que se ha encontrado entre la anemia hemolítica y la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA. El mecanismo por el cual los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB puedan intervenir directamente en el desarrollo de citopenias, se relacionaría con la existencia de diversos estímulos que provocarían la expresión anómala de los antígenos SSA y SSB en la membrana celular cuando habitualmente se localizan en el núcleo (28). Estos estímulos pueden ser tan diversos como la exposición de las células a rayos ultravioleta o infecciones por diversos virus, como el adenovirus o aquellos con un determinado tropismo medular, que inducirían la lisis por autoanticuerpos de los hematíes. Finalmente, se ha descrito un caso de anemia hemolítica en un recién nacido de una madre con SS portadora de anticuerpo anti-Ro/SSA, lo que muestra la implicación de los anticuerpos anti-Ro/SSA en las alteraciones hematológicas de la enfermedad (28).
 Aplasia medular. Aunque el primer caso de anemia aplásica en el SS se describió en un paciente con linfoma, se han publicado 4 casos (28,35-37) no asociados a procesos linfoproliferativos (37). La anemia aplásica también se ha descrito asociada a otras enfermedades del tejido conectivo, particularmente con el LES, aunque generalmente se debe al tratamiento inmunodepresor. Hasta la fecha, no se han realizado estudios específicos en pacientes con SS y anemia aplásica para delinear los mecanismos o para estudiar la existencia de inhibidores de formación de colonias en suero (28). Es probable que un mecanismo autoinmune similar al descrito en el LES esté implicado en la patogenia del SS con anemia aplásica. Por otra parte, se ha reportado un paciente con la traslocación (q24, p23) en el gen (14q 24), donde está localizado el gen que codifica el factor de crecimiento tumoral *, una linfocina hematopoyética supresora. Dicha translocación podría conducir a una expresión anormal del gen del factor de crecimiento tumoral * y por lo tanto, a la supresión de la hematopoyesis (37). Estudios in vitro, han demostrado la existencia de anticuerpos IgG (dependientes o no de complemento) que inhiben la proliferación de la médula ósea (28) en pacientes con LES, aunque no se han realizado estudios similares en pacientes con SS.
 Aplasia pura de la serie roja. La aplasia pura de la serie roja se ha descrito de forma excepcional en el SS (28), tan sólo se han descrito 2 casos en la literatura (28,41), aunque existen otros casos adicionales en asociación con otras enfermedades autoinmunes como el LES y la AR. Los pacientes suelen presentar una anemia normocítica y normocrómica grave, asociada a reticulopenia y ausencia de eritroblastos en una médula ósea normal (41). La etiología de este síndrome hematológico en asociación con el SSp se desconoce, aunque parece ser que los mecanismos autoinmunes podrían ser los responsables del desarrollo de esta anemia, pues estudios in vitro han implicado al inhibidor eritropoyético IgG en suero y/o linfocitos citotóxicos como mediadores de la aplasia eritrocitaria (28,41). Sin embargo, algunos autores han puesto en duda una posible asociación (42). Esta inhibición afectaría a las células eritroides en diferentes etapas del desarrollo. Como los pacientes con SSp tienen un riesgo elevado de desarrollar linfomas, y considerando que la aplasia de la serie eritrocitaria puede ser la primera manifestación de una leucemia (linfocítica o linfoblástica) o de un linfoma (Hodgkin o no Hodgkin), es importante realizar un seguimiento clínico estricto de estos pacientes (41).
 Mielodisplasia. Se han descrito pocos casos de pacientes con síndrome mielodisplásico en relación con el SS e incluso con el LES. Ramakrishna et al (28), describieron 2 pacientes ancianos con SS y anemia refractaria con sideroblastos en anillo. La presencia del síndrome mielodisplásico podría ser un hecho casual no relacionado con el SS pero sí con su edad avanzada. El síndrome mielodisplásico puede acompañarse de diversas anormalidades inmunológicas, incluyendo la presencia de ANA, aunque no hay estudios que relacionen este hecho con la asociación de enfermedades autoinmunes.
 Anemia Perniciosa. La anemia perniciosa es infrecuente en el SS, aunque suele ser la consecuencia final de una gastritis atrófica crónica, que es la afección gastrointestinal más frecuente dentro del SSp (40). La asociación entre anemia perniciosa y SS fue descrita inicialmente por Wegelius et al (39) en 1950. En 1970, Williamson et al (38) describieron 2 pacientes con síndrome seco (xeroftalmía y xerostomía) y anemia perniciosa. Pedro Bodet et al (40) publicaron en 1993 otro caso adicional.
En la patogenia de la gastritis atrófica crónica en el SS, es probable que la inflamación crónica gástrica, conduzca a atrofia y consecuentemente a una anemia perniciosa. Sin embargo, la gastritis atrófica crónica no es suficiente para el desarrollo de una anemia perniciosa (40). La razón de esto se desconoce, aunque puede ser debido al patrón parcheado de la gastritis atrófica crónica en la mayoría de los casos, dejando así zonas libres de afección. Algunos estudios sugieren que la gastritis atrófica crónica en el SS está causada por la propia enfermedad de base ya que se han encontrado infiltrados mononucleares en la mucosa gástrica (40). Por otra parte, los anticuerpos anti-célula parietal (anti-CP) podrían tener un significado diagnóstico en la enfermedad, aunque su frecuencia en el SS varía ampliamente, entre el 10 y el 50%.

3.2. Alteraciones de la serie blanca
Entre un 12 y un 33% de los pacientes con SS pueden presentar leucopenia (6,7,9,43) (Tabla 5).
Bloch et al encontraron una prevalencia de leucopenia del 32% (20 de 62 pacientes), la mayoría con cifras cercanas a 3.000/mm3, aunque en 8 pacientes oscilaba entre 1500 - 2400/mm3. Alexander et al (7) encontraron una prevalencia del 23% de leucopenia (17 pacientes de 75), de los cuales, 14 mostraban anti-Ro/SSA positivo. En el estudio de Aoki et al (43), se encontró una prevalencia similar (26%), mientras que Skopouli et al (9) en un estudio de 261 pacientes, encontraron una prevalencia de leucopenia del 12%. Cabe destacar que la asociación de leucopenia y síndrome de Felty se ha descrito en algunos casos, especialmente en pacientes con SS asociado a AR (2).
 Linfocitos. Se ha descrito la existencia tanto de linfocitosis como de linfopenia en el SSp. La presencia de linfocitosis en el SS se presenta en un 10 y 40% (2). Bloch et al encontraron linfocitosis en 7 pacientes de 62 (11.3%). Por otro lado, Aoki et al (43), encontraron linfopenia en 35 de 99 pacientes (35.3%). En este estudio, los pacientes con linfopenia mostraron menor frecuencia de artralgias aunque la presencia de anti-Ro/SSA y anti-La/SSB fue más frecuente, mientras que otros autores han reportado linfopenia absoluta en pacientes con SS principalmente asociado a AR. La causa de la linfopenia en el SS se desconoce. Henriksson et al (44), en un estudio de 214 pacientes con SSp, fueron los primeros en demostrar la presencia de anticuerpos anti-CD4 en los lecucocitos de1 12% de pacientes con SSp. Sin embargo, no se encontró correlación alguna entre la presencia de anticuerpos anti-CD4 y la linfopenia. La presencia de anticuerpos anti-CD4 en pacientes con SS es una característica frecuente en pacientes con infección por el VIH y SS, lo que apoya una posible implicación vírica en la patogenia de la enfermedad.
 Eosinófilos. La eosinofilia es una anomalía descrita en las series clásicas en aproximadamente un tercio de los pacientes con SS (30%) (2). Bloch et al encontraron una prevalencia similar en un estudio de 62 pacientes: 27 presentaban más de 3% de eosinófilos; 16 más de 6% y 5 más de 10%, aunque sólo un paciente tuvo eosinofilias repetidas superiores al 30%. Es relevante destacar que ante la coexistencia de linfopenia grave con eosinofilia debe descartarse la existencia de un síndrome hipereosinofílico asociado (2).
 Neutrófilos. La neutropenia es una manifestación poco frecuente dentro del SS, siendo más frecuente en enfermedades como la AR y el LES. Se han publicado 6 casos de neutropenia en el SSp, 4 en hombres y 2 en mujeres (28,29,45-48) (Tabla 6).
Aunque estudios previos ya habían descrito de forma aislada la existencia de anticuerpos antineutrófilo en pacientes con SSp (49), fue en 1995 (50) cuando se analizó de manera específica su presencia en una serie de 66 pacientes, encontrándose una prevalencia del 45%. Los autores no encontraron correlación entre la presencia de anticuerpos con el recuento de neutrófilos, sugiriendo que los autoanticuerpos se producen como consecuencia de la liberación del Fc*RIIIb que sigue a la activación de los polimorfonucleares (PMN). Aunque la neutropenia crónica es un hallazgo infrecuente en el SSp (28), de manera puntual se ha correlacionado con la existencia de anticuerpos antineutrófilo (46). En otro estudio, Lamour et al (51) analizaron la presencia de anticuerpos IgG e IgM contra el Fc*RIII en 66 pacientes con SSp, encontrando una prevalencia del 24% y 15%, respectivamente. Estos autores encontraron una correlación significativa entre la neutropenia y la presencia de artritis no erosiva, fenómeno de Raynaud, afección pulmonar y la presencia del alelo HLA-DR3. Sin embargo, no encontraron correlación con el nivel sérico de IgG ni con el recuento sérico de PMN. Finalmente, se han detectado niveles circulantes de Fc*RIII en pacientes con SSp (52), ya que el Fc*RIII puede liberarse tras la activación de los PMN. En conclusión, no es posible establecer con claridad el papel de los anticuerpos antipolimorfonucleares en el SSp con los datos que se disponen en la actualidad.
Finalmente, la granulocitopenia inmune grave o agranulocitosis es poco habitual en las enfermedades autoinmunes en general y en particular en el SSp donde sólo se han reportado 3 casos en la literatura (29,47,48).

c) Alteraciones de la serie plaquetaria
La alteración plaquetaria en el SSp se manifiesta generalmente como una trombocitopenia leve (100 – 150,000/mm3) con una prevalencia que oscila entre el 8 y el 15% según diversos estudios (7,28,43) (Tabla 7)
Bloch et al encontraron trombocitopenia leve (100 – 150,000/mm3) en 5 de 62 pacientes (8%) mas ningún caso de trombocitopenia severa (<50,000/mm3). Ramakrishna et al (28) en un estudio de 27 pacientes con SS describieron 5 con trombocitopenia (19%), 4 de ellos diagnosticados de púrpura trombocitopénica idiopática y dos de ellos con una buena respuesta al tratamiento corticosteroide.
Una revisión de la literatura japonesa (53), ha reportado más casos de trombocitopenia en pacientes con SSp que en el SS asociado. De los 20 pacientes con SS estudiados, la trombocitopenia se presentó en 16 con SSp y en 4 con SS asociado.
Por otra parte, se considera que la trombocitopenia grave (<50,000/mm3) es infrecuente dentro del SSp, tan sólo se han descrito 6 casos de trombocitopenia grave (28,29,53) (Tabla 8).
Entre ellos destacan 5 mujeres (entre los 37 y los 66 años) y un varón de 9 años, en quienes se constatan datos de sangrado espontáneo; los cinco pacientes fueron tratados con corticoides, además de ciclofosfamida y plasmaféresis en la única paciente que presentó diátesis hemorrágica. Por otra parte, se ha descrito un caso de trombocitopenia severa de causa farmacológica en un paciente con SS. Haro et al (54), describieron un paciente con SS y fallo cardiaco, el cual desarrolló trombocitopenia grave tras la aplicación de digoxina. Esta revirtió tras la suspención inmediata del medicamento. La coexistencia de un SSp con otros procesos plaquetopénicos como la púrpura trombótica trombocitopénica debe considerarse como un hecho excepcional. La trombocitopenia en pacientes con SS está principalmente causada por la destrucción plaquetaria debida a anticuerpos antiplaquetarios o por la mediación de inmunocomplejos, similar al de los pacientes con LES. En 3 pacientes con SS y plaquetopenia descritos en la literatura, se han detectado anticuerpos antiplaquetarios IgG y anticuerpos IgM en 1 caso (53). La trombocitopenia se ha relacionado con la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anticuerpos anti-La/SSB. Alexander et al (7) encontraron trombocitopenia en 11% de los pacientes (8 de 75) con SS, siete de ellos con anti-Ro/SSA y Aoki et al (43) encontraron trombocitopenia en 7 de sus 99 (7%) pacientes, todos con anticuerpos anti-La/SSB. Es de importancia mencionar que esta anormalidad hematológica fue más frecuente en pacientes jóvenes y varones que en mujeres, los cuales mostraron mayor tendencia a la afección cutánea, a la presencia de ANA y FR.
En conclusión, la trombocitopenia, al igual que cualquier otra anormalidad hematológica, puede constituir el primer signo de un SS latente (29,55,56) bien sea primario o asociado.

4. ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS

4.1. Anticuerpos antinucleares
La determinación de los ANA suele ser el principal dato inmunológico a solicitar cuando se sospecha la existencia de una enfermedad autoinmune. Su positividad forma parte de los criterios diagnósticos tanto del LES como del SSp. La positividad de los ANA en pacientes con SSp suele ser superior al 80% (57), aunque los trabajos publicados respecto a su asociación con manifestaciones clínicas son escasos. Nuestro grupo (57) no ha encontrado relación estadísticamente significativa con ninguna manifestación clínica y sí con la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB. En pacientes con títulos elevados de ANA y negatividad para anti-Ro/La, hemos detectado su asociación con mayor frecuencia de afección pulmonar y fenómeno de Raynaud.

4.2. FR
El FR es una inmunoglobulina IgM dirigida contra la fracción Fc de inmunoglobulinas IgG autólogas circulantes. En la mayoría de los estudios realizados en pacientes con SSp se ha demostrado un porcentaje elevado de positividad para el FR (58), cercana al 50%. Sin embargo, son pocos los trabajos que han analizado la asociación entre la presencia de FR y las manifestaciones clínicas e inmunológicas del SSp. En un estudio se ha encontrado una prevalencia del 38%, destacando una relación estadísticamente significativa con la presencia de afección articular, vasculitis cutánea y positividad para anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB. Es posible que en algunos de los pacientes con SSp la detección de FR se asocie a la presencia de crioglobulinemia, reflejando la actividad de tipo FR que poseen dichas crioglobulinas.

4.3. Anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB
Los anticuerpos contra el antígeno Ro/SSA se describieron por primera vez en 1962 en el suero de pacientes con SSp. Se consideran los autoanticuerpos con mayor especificidad para el diagnóstico del SSp, aunque aparezcan en porcentajes variables (30 - 70%, según la técnica empleada y la cohorte estudiada). Por otra parte, existe una clara relación entre la existencia de anticuerpos anti-Ro/SSA maternos y bloqueo cardíaco congénito (59). El primer dato sugestivo de SSp en mujeres Ro positivas asintomáticas puede ser el nacimiento de un niño con bloqueo cardíaco congénito, ya que el 60% de las madres están asintomáticas en el momento del nacimiento. También se ha descrito la asociación de miositis y positividad para anticuerpos anti-Ro/SSA en pacientes con SSp. Finalmente, se han descrito otras asociaciones. Alexander et al (60) han descrito una mayor prevalencia de parotidomegalia y linfadenopatía en pacientes con SSp y anticuerpos anti-Ro/SSA. También se ha descrito una mayor prevalencia de anti-Ro/SSA en aquellos pacientes con un inicio precoz de la enfermedad (61). Clásicamente se ha asociado la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA con la existencia de anemia (60,62), leucopenia (3,60,52-64), linfopenia (43,63,64) y trombocitopenia (43,62). Recientemente se ha corroborado la asociación con leucopenia en un análisis estadístico multivariado (65). Por otra parte, diversos autores han asociado la existencia de hipergammaglobulinemia con anticuerpos anti-Ro/SSA positivos (60,62).
Por otra parte, diversos estudios han analizado la relación entre los anticuerpos anti-La/SSB y las manifestaciones clínicas del SSp. Venables et al (66) encontraron una asociación entre el anti-La/SSB, parotidomegalia y el desarrollo de púrpura cutánea. Otros autores han descrito su asociación con la leucopenia, la linfopenia, la hipergammaglobulinemia, el FR, la parotidomegalia y la vasculitis (62). Por otra parte, se ha descrito mayor afección articular, fenómeno de Rauynaud, vasculitis cutánea, afección tiroidea y positividad para ANA, FR y anti-Ro/SSA en aquellos con anti-La/SSB, además de una posible asociación con linfopenia y trombocitopenia (65).

4.4. Otros autoanticuerpos
Los anticuerpos contra el ácido desoxirribonucleico de doble cadena (anti-dsDNA) y los anti-Sm constituyen uno de los criterios diagnósticos de LES, y no suelen detectarse en pacientes con SSp. Estudios recientes sugieren que la existencia de títulos elevados de anti-dsDNA en pacientes con SSp sugiere una posible evolución a LES (67,68). Respecto a los anticuerpos contra la ribonucleoproteína (anti-RNP), se han descrito prevalencias que oscilan entre el 8 y el 28% de casos, aunque probablemente se incluyan tanto SSp primarios como asociados. De forma aislada se ha descrito la positividad de anticuerpos anticentrómero (ACA) en pacientes con SSp. Es posible que su detección pueda representar un dato inicial de posible evolución a ES limitada. Es aconsejable detectar los ACA en todo paciente con SS y Raynaud, especialmente en aquellos con ANA a títulos elevados con negatividad para Ro/La. Varios autores han analizado la prevalencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) en pacientes con SSp, encontrando una prevalencia que oscila entre el 2 y el 33%, aunque su presencia suele considerarse como un mero epifenómeno autoinmune sin repercusiones clínicas. La presencia de anticuerpos AMA fue descrita por primera vez en 1965 en pacientes con CBP, en los que se detectan en un 95% de los casos. El frecuente solapamiento entre la CBP y el SSp motiva que la detección de AMA en un paciente con SSp sugiera la existencia de una CBP asociada (69).

4.5. Crioglobulinas
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas circulantes que precipitan in vitro con el frío. Un estudio reciente (21) ha analizado la presencia de crioglobulinas en 115 pacientes con SSp, encontrando una prevalencia del 16%, muy similar a la obtenida por Tzioufas et al (70) (19% en 103 pacientes). El papel de las crioglobulinas en el SSp se centra en tres importantes aspectos: su clara relación con manifestaciones clínicas de tipo vasculítico, su asociación con el VHC (obliga a descartar dicha infección en todo paciente con SSp y crioglobulinemia) y finalmente, su carácter predictivo de posible desarrollo a linfoma.

4.6. Hipocomplementemia
La determinación rutinaria del complemento (C3, C4 y CH50) es una herramienta clínica importante en el manejo de algunas enfermedades autoinmunes sistémicas. El mejor ejemplo es el LES, en el cual, la hipocomplementemia se correlaciona directamente con la actividad de la enfermedad, especialmente con el desarrollo de neuropatía. A pesar de que la hipocomplementemia es un dato inmunológico que con frecuencia presentan los pacientes con SSp, su estudio en esta enfermedad ha sido escaso. Suele observarse un descenso del CH50, sobretodo a expensas del descenso de C4, siendo más raro el descenso de C3. Suele traducir la existencia de una crioglobulinemia asociada, y se ha demostrado que está relacionada con una mayor frecuencia de procesos linfoproliferativos y mayor mortalidad en pacientes con SSp (9).

5. CONCLUSIÓN

A principios de este nuevo siglo, casi 75 años después de la Tesis Doctoral de Henrik Sjögren, los conocimientos que han aparecido en estos últimos años han contribuido de forma crucial a despertar el interés por la historia natural de una enfermedad habitualmente poco conocida e incluso infravalorada entre los propios médicos. La elevada prevalencia del SS primario en la población general obliga a adquirir los máximos conocimientos sobre su evolución, con el fin de ofrecer a los pacientes la información más adecuada respecto a la evolución de su enfermedad. Una correcta y acertada interpretación de los datos analíticos del paciente, incluyendo hemograma, proteínas séricas, reactantes y autoanticuerpos, nos permitirá realizar un diagnóstico lo más precoz posible de las complicaciones que puedan aparecer durante el seguimiento del paciente y la instauración, también lo más precozmente posible, de las estrategias terapéuticas más adecuadas para mejorar la supervivencia y la calidad de vida del paciente con SS primario.

 

TABLA 1. Prevalencia de hipergammaglobulinemia policlonal en el SSp

NE, no especificado

TABLA 2. Prevalencia de anemia en pacientes con SS

TABLA 3. Pacientes con SSp y causas infrecuentes de anemia

M, mujer; H, hombre; NE, no especificado; AHAI, anemia hemolítica autoinmune

TABLA 4. Pacientes con SSp y AHAI: tratamientos recibidos y evolución

M, mujer; H, hombre; NE, no especificado; Hb, hemoglobina

TABLA 5. Prevalencia de leucopenia en pacientes con SS

NE, no especificado

TABLA 6. Pacientes con SSp y neutropenia: casos publicados

M, mujer; H, hombre; NE, no especificado

TABLA 7. Prevalencia de trombocitopenia en pacientes con SS

NE, no especificado

TABLA 8. Trombocitopenia grave (<50,000)  en pacientes con SSp

M, mujer; H, hombre; NE, no especificado; Plaq, plaquetas

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