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REVISIÓN

Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido
Paula Alba, Pablo Astesana, Alejandra Babini. Marcelo Yorio
Revistad de la  Facultad de Ciencias Médicas 2010, 67(1): 40-50

* Postgrado de Reumatología del Hospital Córdoba. Cátedra de Medicina I. UHMI 3. ** Servicio Reumatología Hospital Italiano.
Autor correspondiente: paulaalba@yahoo.com

INTRODUCCIÓN
En el comienzo de la década de los 80, el Dr. Graham Hughes describió un síndrome clínico caracterizado por trombosis, abortos recurrentes, enfermedad neurológica y la presencia de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) (1). En 1983, era difícil predecir el interés que la determinación de los anticuerpos anticardiolipinas (ACA) iba a generar en los años siguientes (2). Es frecuente la descripción de nuevos autoanticuerpos en el Lupus eritematoso sistémico (LES) y podía parecer que los ACA no iban a merecer sino un interés pasajero. Sin embargo, su asociación con una amplia combinación de síntomas que incluyen fundamentalmente trombosis venosas y arteriales, pérdidas fetales y trombocitopenia, entre otros han atraído hacia ellos la mirada de investigadores de los más diversos ámbitos de la medicina (1,2,3).
El término síndrome antifosfolípido (SAF) ó Síndrome de Hughes se aplica a un estado de hipercoagulabilidad que predispone a trombosis venosa, arterial o ambas asociado a la presencia de AAF como los ACA y el anticoagulante lúpico(AL). Este síndrome puede presentarse en forma aislada, SAF, o en asociación con enfermedades del tejido conectivo, principalmente LES.
En el consenso Internacional en Sapporo (Japón) se publicaron los criterios preliminares de clasificación del SAF (Cuadro 1) (4).

Recientemente, estos criterios fueron actualizados agregándose al criterio de laboratorio los anticuerpos antiß  2 glicoproteína I (ABGPI) confirmados en 2 ocasiones separados de 12 semanas (Cuadro 2) (5).

Sin embargo, numerosos hallazgos clínicos del SAF no están incluidos en estos criterios y esto no debe hacer que el diagnóstico no sea considerado si otras causas han sido excluidas y existe una alta sospecha clínica.
Si bien la trombosis y la pérdida fetal recurrente así como la trombocitopenia moderada son uno de los principales hallazgos, la lista de manifestaciones clínicas es enorme y numerosos sistemas pueden estar afectados (Cuadro 3).

AAF
ACA
Los ACA son positivos en alrededor del 80% de los pacientes con SAF, mientras que el AL en el 20%, y ambos en aproximadamente el 60 % de los casos (6). Sin embargo, ambas pruebas deben realizarse en los pacientes con sospecha de SAF.
Los ACA pueden ser positivos en una gran variedad de condiciones que incluyen enfermedades del tejido conectivo, drogas, neoplasias e infecciones (Cuadro 4) (7, 8,9).

Sin embargo en éstas últimas, el isotipo predominante es habitualmente Ig M, en bajos títulos y generalmente no asociada a trombosis.
La presencia de ACA ha sido descripta en un 44% y la de AL en un 33% en un estudio de 1000 pacientes con LES, mientras que sólo el 25 al 35% de pacientes desarrollaron SAF y su expresión clínica fue independiente de la actividad del LES (10).
Los ACA son uno de los principales factores de riesgo para el primer episodio de trombosis venosa profunda y trombosis venosa recurrente (11,12). Finazzi et al. realizaron un estudio prospectivo de 360 pacientes no seleccionados con AL positivo, con y sin ACA positivos. Ellos demostraron que los ACA > a 40 GPL en pacientes con eventos trombóticos previos eran factores predoctores independientes de un nuevo evento vascular trombótico (13). Por otra parte, Escalante et al. y Levine y col. encontraron que no sólo la presencia sino también los títulos de los ACA son importantes para identificar un grupo de mayor riesgo de eventos recurrentes (14,15).
Las complicaciones obstétricas junto con la trombosis son una de las principales manifestaciones del SAF. Un meta-análisis reciente analizó la relación entre los diferentes los diferentes AAF con la pérdidas del embarazo en mujeres sin enfermedad autoinmune conocida. La presencia de AL tuvo una fuerte asociación con la pérdida fetal recurrente, mientras que los ACA Ig G e Ig M fueron claramente asociados con las pérdidas recurrentes antes de la semana 24, y los ACA Ig G con los abortos tempranos. Por el contrario, los ABGPI no mostraron asociación con ninguna forma de pérdida del embarazo recurrente (16).

AL
El AL es identificado por las la prolongación de los tiempos de coagulación. Un número de pruebas necesitan ser demostradas: la prolongación del tiempo de coagulación fosfolípidos dependiente, la evidencia de la inhibición demostradas por las pruebas de corrección, la evidencia de dependencia de fosfolípido y la exclusión de la inhibición específica de algún factor de la coagulación. La presencia de AL es más específica que los ACA para el SAF, aunque menos sensible. En este aspecto, un metanálisis que evaluó el riesgo de trombosis venosa en pacientes con LES, demostró que los pacientes con AL positivo tenían un riesgo seis veces mayor de tener un evento trombótico que los negativos (17). Posteriormente, estos datos fueron confirmados por otro metaanálisis de AAF y trombosis venosa en pacientes sin enfermedad autoinmune concluyendo que el AL es un predictor más específico de trombosis que los ACA (18).

OTROS AAF
La mayoría de los anticuerpos asociados al SAF y detectados en pruebas de ACA y AL están dirigidos contra la β2-GPI o la protrombina. Estudios recientes indican que estos anticuerpos pueden también ser detectados utilizando antígenos proteicos purificados en ausencia de fosfolípidos(19,20).Los estudios clínicos iniciales de los ELISA de ABGPI sugieren que la positividad de estas pruebas éstos esta estrechamente asociada a las manifestaciones clínicas del SAF que los ELISA de ACA convencional (21).Por otra parte, los ABGPI también identificarían un pequeño número de pacientes que tienen manifestaciones clínicas de SAF pero que son negativos a las pruebas convencionales (22). En los nuevos criterios clínicos y de laboratorio los ABGPI Ig. G e Ig M fueron incluidos por consenso (5). Sin embargo, debido a la falta de estandarización, su aplicación de rutina como herramientas diagnósticas para el SAF permanece todavía cuestionada.
La protrombina es un blanco antigénico común de los AAF. Los anticuerpos anti-protrombina pueden ser detectados por diferentes métodos y una reciente revisión no demostró una asociación con trombosis (23). Sin embargo, Bertolaccini et al. demostraron que éstos fueron positivos en algunos pacientes con manifestaciones de SAF que fueron negativos para AL, ACA y ABGPI , sugiriendo que éstos podrían ser útiles en pacientes que son negativos a las pruebas de rutina (24,25).
Numerosos autoanticuerpos han sido descriptos en pacientes con SAF, incluyendo anti anexina V, precalicreína, factor XI, heparina, factor XII, y trombina. Sin embargo, la asociación con el SAF, su significancia clínica, así como la estandarización de los mismos, están lejos de ser establecidas.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Los AAF se asocian con trombosis que pueden ocurrir a cualquier nivel del territorio vascular arterial y venoso y pueden afectar a vasos de todos los tamaños. A nivel venoso, las trombosis más frecuentes son en las de las extremidades inferiores y se acompañan a menudo de embolismo pulmonar. Se estima que alrededor de un 19% de los pacientes que presentan trombosis venosas profundas y/o tromboembolismo pulmonar tienen un SAF con positividad para el AL y/o ACA. El embolismo pulmonar puede originarse de vena cava inferior, venas renales, vegetaciones de la válvula tricuspidea o trombosis intracardíaca derecha (38, 39,40). El embolismo pulmonar recurrente puede conducir a hipertensión pulmonar secundaria y es la principal causa de hipertensión pulmonar en el SAF (41). La prevalencia de hipertensión pulmonar ha sido estimada en el 1,8% de pacientes con SAF asociado a enfermedades autoinmunes y en el 3,5% con SAF (42). También se han descrito trombosis venosas a nivel de venas axilares, oculares, renales, hepáticas y de la cava inferior.
La trombosis de los senos venosos cerebrales es una manifestación menos frecuente y mas común en mujeres particularmente entre los 20 y 35 años de edad, y aparece durante el embarazo, puerperio y durante la ingesta de anticonceptivos orales (43). Christopher y col estudiaron 31 pacientes con TVSC detectando AAF en un 22.6% comparado con el 3,2% de los controles, sugiriendo por lo tanto que los AAF son un marcador de riesgo para esta entidad (44). El SAF, en la actualidad, es una de las causas más frecuentes de síndrome de Budd-Chiari y la manifestación hepática más frecuente (45). Recientemente Jung Hoon y col evaluaron los hallazgos tomográficos de las manifestaciones abdominales en el SAF. De los 14 pacientes con SAF que fueron estudiados con tomografía abdominal, el 72% presento compromiso del sistema venoso, el 14% compromiso del sistema arterial y el 14% de ambos. La vena cava inferior y la vena hepática fueron los vasos mas frecuentemente comprometidos. El SAF debería ser incluido como una de las posibilidades diagnósticas en pacientes con síndrome de Budd-Chiari o cuando los hallazgos tomográficos demuestran infartos en múltiples órganos (46). Otras manifestaciones hepáticas como trombosis de las venas hepáticas, infartos intrahepáticos e hiperplasia nodular regenerativa (47,48).
Los AAF se han asociado también a la producción de trombosis de venas adrenales que pueden conducir a una enfermedad de Addison (49). Arnason et al publicaron 27 casos de insuficiencia suprarenal asociada a la presencia de AAF. Por otra parte, algunos casos de hipopituitarismo se han asociado a SAF (50,51). Uno de estos pacientes presentaba en la RNM la imagen de “silla turca vacía” que representa el hallazgo neuroradiológico de necrosis pituitaria (52).
Las trombosis arteriales constituyen otra de las manifestaciones más importantes del SAF. La isquemia cerebral asociada con la presencia de AAF es la manifestación trombótica arterial más frecuente (53,54). La edad de presentación de la isquemia cerebral asociada a AAF es mas temprana comparada con la población que habitualmente la presenta (55) y puede afectar cualquier territorio vascular (56). Las imágenes de la resonancia magnética muestran diversas alteraciones que van desde una sola lesión isquémica a infartos múltiples diseminados (57,58). En algunos pacientes, las trombosis cerebrales recurrentes provocan un cuadro de demencia multiinfarto con síntomas psiquiátricos como forma de presentación.
Las lesiones cardíacas más frecuentemente asociadas a los AAF son las trombosis de las arterias coronarias, que conducen a la aparición de angina e infarto de miocardio, y las vegetaciones en las válvulas cardiacas, que pueden provocar disfunciones valvulares, embolias cerebrales e, incluso, cuadros sugestivos de endocarditis infecciosa (59,60). La afectación valvular cardíaca es frecuente en pacientes con SAF (59,61-63). Un metaanálisis de estos estudios ha mostrado que el 48% de los pacientes con AAF positivos y LES tenían compromiso valvular comparado con el 21% sin AAF (60). En la mayoría de los pacientes con AAF el compromiso valvular tiene poco significado hemodinámico o no causa enfermedad manifiesta. La válvula mitral es la más afectada, seguida por la aórtica y el engrosamiento valvular es la lesión más frecuente detectada por ecocardiografía en pacientes con SAF. La consecuencia hemodinámica más importante es la insuficiencia mitral que ocurre en el 22% de los pacientes con SAF y en el 26% de los pacientes con SAF asociado a LES. La insuficiencia aórtica ocurre en el 6 y el 10% de los pacientes respectivamente. Las lesiones de estenosis tanto mitral como aórtica son poco comunes y cuando aparecen van acompanadas de insuficiencia de las mismas (60). Recientemente el Comité de expertos reunidos en Sydney propuso definiciones de enfermedad valvular cardíaca asociada a SAF, aunque ésta no fue incluida como criterio (5). La patogenia del compromiso valvular es desconocida. Se ha postulado que los AAF pueden causar un daño valvular o endotelial directo. Amital et al. describieron el depósito de ACA en la superficie endotelial de la válvula (64) y Garcia Torres et al. postularon la hipótesis de la interacción entre AAF con factores locales proponiendo que estos pudieran conducir al daño endocárdico resultando en trombosis superficial, infiltración mononuclear y fibrosis (65).
También han sido descritos casos de miocardiopatía aguda o crónica por trombosis en la microcirculación miocárdica, trombos intracavitarios así como anormalidades ecocardiográficas en la relajación y en la fase del llenado rápido sin evidencia clínica de enfermedad cardíaca (66-70).
Las trombosis arteriales también pueden afectar a las arterias retinianas, mesentéricas y arterias periféricas.
Otro síntoma que puede asociarse a la presencia de AAF es la hipertensión arterial. (HTA). Su presencia es un signo común asociado a compromiso al compromiso del tronco así como microvascular de los vasos renales, y clínicamente ésta puede ir desde formas leves hasta HTA maligna. Nochy et al. analizaron 16 pacientes con SAF y compromiso renal encontrando que la HTA estaba presente en el 94% de los pacientes. Esta fue severa en el 31% de los pacientes y maligna en el 12%. 14 pacientes tenían insuficiencia renal, la cual fue leve en la mayoría de los casos. Todos los pacientes mostraron lesiones vasculares significativas en la biopsia renal con lesiones oclusivas de los pequeños vasos (71).La HTA puede ser también secundaria a compromiso de grandes vasos y la estenosis de la arteria renal ha sido descripta en pacientes con SAF. En una de las primeras descripciones Ostuni et al. reportaron una niña de 13 años con LES e HTA severa y estenosis renal bilateral (72). Recientemente Sangle et al. describieron la presencia de estenosis de la arteria renal en un 26% de 91 pacientes con SAF en pacientes con HTA no controlada y lábil. Estos autores evaluaron además el efecto del tratamiento anticoagulante, no encontrando reestenosis y permaneciendo con función renal estable y buen control de su tensión arterial con un RIN > 3. Todos estos reportes confirman que el SAF puede ser una causa significativa de estenosis de la arteria renal e HTA severa (73,74).
Daugas et al. observaron las lesiones antes mencionadas definidas hoy como NSAF en pacientes con LES, especialmente con SAF asociado, y éstas eran independientes de la nefritis.
Un aspecto de gran importancia es la aparición en algunos pacientes con AAF, de un cuadro trombótico de tipo multisistémico y de curso muy grave denominado actualmente síndrome antifosfolípido catastrófico. Asherson y col identificaron los primeros pacientes con SAF catastrófico publicados en la literatura. El 66% eran mujeres, con un promedio de 36 años y el 55% de ellos desarrolló un compromiso multiorgánico agudo secundario a trombosis múltiples. Algunos factores precipitantes podrían ser las infecciones, drogas, procedimientos quirúrgicos o abandono de la anticoagulación. La presentación clínica a menudo compromete a múltiples órganos en un corto período de tiempo. Este desorden se caracteriza por una microvasculopatía trombótica difusa que afecta con predilección al riñón, pulmón, cerebro, corazón, piel y tracto gastrointestinal. El tratamiento es empírico incluyendo anticoagulación, inmunosupresión y plasmaféresis; la mortalidad ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes (75,76).
La trombocitopenia es relativamente frecuente en pacientes con AAF. Es de curso crónico, leve y rara vez se asocia a complicaciones hemorrágicas (77,78). La trombosis venosa o arterial puede presentarse en presencia de trombocitopenia, sin embargo dos estudios retrospectivos han revelado menor frecuencia de eventos trombóticos cuando las plaquetas son inferiores a 50.000(79,80). Cuadrado et al. evaluaron retrospectivamente la presencia de trombocitopenia en 171 pacientes con SAF, y el 23,4% presentó trombocitopenia que no se asoció con ninguna otra manifestación clínica ni de laboratorio característica (81). El papel patogénico de los AAF en la trombocitopenia es todavía poco claro. Recientes datos han mostrado la presencia de anticuerpos antiplaquetarios en pacientes con SAF. Galli y col encontraron que el 40% de pacientes con SAF tienen anticuerpos antiGPIIB-IIIA o GOIb/IX o ambos. La presencia de estos anticuerpos tuvo una correlación significativa con la trombocitopenia (82). Recientemente el comité de expertos reunidos en Sydney propuso una definición de trombocitopenia asociada al SAF, no siendo incluida como criterios de clasificación (5). Algunos pacientes con AAF y trombocitopenia también desarrollan anemia hemolítica con test de Coombs directo positivo. Esta asociación ha sido clásicamente denominada síndrome de Evans. La presencia de test de Coombs positivo ha sido observada tanto en SAF primario como secundario. En el SAF primario, el test de Coombs fue positivo en el 14% y la anemia hemolítica estuvo presente en un 4% de 70 pacientes estudiados (82). Los mecanismos patogénicos de la anemia hemolítica relacionada con AAF no están claros. Los AAF podrían unirse directamente a la membrana de los eritrocitos, pero el antígeno expresado en la superficie de estas células es aún desconocido. La necrosis de la médula ósea es un síndrome que conduce a una pancitopenia severa. Ha sido descrito en numerosas condiciones y recientemente se ha asociado a la presencia de AAF (83,84).
La epilepsia y la corea son manifestaciones menos frecuentes del SAF (85, 86,87). La crisis epiléptica se asociaron con la presencia de ACA tipo IgG en pacientes con LES (88). Cervera et al. analizaron 50 pacientes con corea y encontraron que el 58% de los pacientes tenían diagnóstico de LES y un 30% de SAF. La mayoría de los pacientes presentaron un solo episodio de corea que fue bilateral en el 55% y que mostraron infartos cerebrales en la RNM en el 35% (87). La mielopatía transversa, aunque rara, está estrechamente relacionada con la presencia de AAF (89, 90, 91,92). Los síndromes clínicos que simulan esclerosis múltiple han sido también descritos en el SAF (91,93). Cuadrado et al. Reportaron 27 pacientes cuyo diagnóstico inicial fue esclerosis múltiple y que fueron derivados por síntomas que sugerían una enfermedad del tejido conectivo o hallazgos atípicos de esclerosis múltiple. No encontraron diferencias ni en el examen clínico ni en el laboratorio entre ambas entidades y cuando comparamos las RNM cerebrales, estas mostraban una puntuación de mayor severidad en pacientes con esclerosis múltiple, pero consideradas individualmente no fue posible distinguir entre ambos diagnósticos. Una historia clínica con antecedentes de trombosis, pérdida fetal o la localización poco característica de las lesiones así como la respuesta a la anticoagulación constituyen algunos puntos que pueden ayudar al diagnóstico diferencial (93). La migraña se observa frecuentemente en pacientes con SAF y suele preceder a este último diagnóstico en años. Sin embargo, estudios prospectivos no han demostrado una asociación estadísticamente significativa entre migraña y la presencia de AAF (91, 94,95).
La lìvedo reticularis (LR) es uno de los signos físicos que con más frecuencia se asocia a la presencia de AAF. La LR se caracteriza por un colorido violáceo oscuro, con patrón reticular que puede aparecer tanto en miembros superiores como inferiores. Esta puede ser transitoria y fisiológica, que aparecería con la exposición al frío y con un patrón regular y simétrico. El patrón de LR asociado al SAF es generalmente asimétrico, diseminado, irregular con amplias ramificaciones, aunque algunos pacientes presentan un patrón más regular fino y simétrico .En un estudio prospectivo de pacientes con LR el 43% tenían ACA (96). Algunas observaciones sugieren que un subgrupo de pacientes con síndrome de Sneddon (LR mas afectación neurológica) pueden tener SAF (97, 98,99). Las úlceras cutáneas son otro de los hallazgos más frecuentes. El 30% de los pacientes del estudio de la Clínica Mayo presentaron úlceras cutáneas dolorosas, de bordes irregulares localizados en el área pretibial y del tobillo (100). Una gran variedad de lesiones que incluyen máculas eritematosas, nódulos dolorosos, hemorragias subungueales y anetoderma han sido descritos asociados al SAF (101-104).
Las manifestaciones obstétricas del SAF incluyen abortos recurrentes, pérdidas fetales, retraso en el crecimiento intrauterino, prematuridad, desprendimiento placentario y preeclampsia. El consenso Internacional de Sapporo y Sydney han definido los criterios de clasificación obstétricos (Cuadro 1 y 2) (4,5).
La pérdida fetal es el hallazgo obstétrico más característico. Estas pérdidas pueden ocurrir en cualquier momento del embarazo pero alrededor del 50% de las pacientes con SAF experimentan pérdida fetal en el segundo y tercer trimestre del embarazo (105). En mujeres con historia de gestaciones normales solo un 2% tienen o AL positivo o ACA y menos de un 0.2% tienen títulos altos de estos anticuerpos (106,107). Se considera, por tanto, que la determinación de estos anticuerpos en mujeres embarazadas sin antecedentes obstétricos patológicos no este indicada. La historia de los embarazos previos es importante para determinar la significación de una prueba positiva para anticuerpos antifosfolípido. Se estima que si una paciente con lupus tiene AL o al menos títulos medios del isotipo IgG de ACA, el riesgo de aborto espontáneo en el primer embarazo es de un 30% y si tiene una historia de al menos dos pérdidas fetales previas el riesgo aumenta hasta el 70% en el siguiente embarazo (108-111).
En conclusión, el SAF puede afectar cualquier órgano y sistema, y el medico internista debería incluir esta entidad dentro de los diagnósticos diferenciales.
 

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