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TRABAJO ORIGINAL

Diseño de una regla de predicción simple para la presunción de etiología en niños con neumonía.
Laura B Moreno, Fernando Ferrero, Valeria Collard Brosotti, Jorge Cámara, Inés Marqués, Hugo Robledo, Elizabeth Bujedo, Liliana Mosca, Daniel Quiroga.
Revistad de la  Facultad de Ciencias Médicas 2010, 67(1): 24-31

*Cátedra de Clínica Pediátrica. FCM. UNC. Hosp. Niños Santísima Trinidad
**Instituto de Virología J Vanella. UNC.
***Hosp. de Niños Pedro Elizalde. Buenos Aires

INTRODUCCIÓN

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) representan el principal motivo de consulta en la infancia.(1) Dentro de las IRAB (IRA bajas) se incluyen el resfrío común, traqueobronquitis, laringitis, bronquiolitis, neumonía y supuración pleuropulmonar. De todos ellas, es probable que neumonía sea la más importante por su impacto en la morbimortalidad infantil; en Argentina ocupa el tercer lugar como causa de muerte post-neonatal(2) y representa el 15 a 25 % de los egresos hospitalarios (dependiendo de la época del año).(3)
El principal impacto se observa en menores de 5 años, donde los principales agentes etiológicos involucrados son virus y bacterias.(4) En nuestro medio aproximadamente 60 % son de etiología viral y 40 % bacteriana.(5) El virus más frecuentemente involucrado es sincicial respiratorio (VSR) y la bacteria más frecuente el Streptococcus pneumoniae. Estas prevalencias varían de estudio en estudio en base al tipo de pacientes, metodología diagnóstica utilizada e inmunizaciones incorporadas.(6)
Frente al paciente pediátrico con neumonía que requiere hospitalización, el médico debe considerar inicialmente la posible etiología involucrada para tomar la conducta terapéutica correspondiente: si considera que se trata de una infección bacteriana corresponde tratamiento antibiótico, mientras que en el caso de una infección viral se imponen medidas generales.(7)
En condiciones clínicas habituales, el cultivo para identificar bacterias demanda 48 hs para brindar resultado y la identificación de antígenos virales en secreciones nasofaríngeas no siempre se encuentra disponible. Al no poder contar con diagnóstico etiológico en el momento de la admisión se corre el riesgo de sobrediganosticar infección bacteriana y, consecuentemente, indicar un tratamiento antibiótico no necesario, ocasionando incremento de la resistencia bacteriana, prolongación de la internación, incremento de los costos, riesgo de infección nosocomial y de efectos adversos.(8,9, 10)
Entre los indicadores indirectos de etiología se encuentran elementos epidemiológicos, clínicos, de laboratorio y de diagnóstico por imágenes, pero ninguno de ellos aisladamente tendría la capacidad efectiva para predecir etiología. Los llamados modelos de predicción clínica (11), combinando varios elementos, han sido empleados exitosamente con fines diagnósticos o pronósticos en otras situaciones clínicas(12, 13). En 1987 Khamapirad y Glezen desarrollaron una escala valorativa con este objetivo.(14) Si bien la misma mostraba valores de sensibilidad y especificidad adecuados, no había sido diseñado de acuerdo a los mejores estándares, no ponderaba adecuadamente cada uno de los componentes y no fue validada. Esto fue corregido, en parte, por este grupo de investigadores, diseñando un nuevo modelo predictivo en base al trabajo de Khamapirad, pero empleando análisis multivariado para ponderar adecuadamente los componentes de la escala.(15). Sin embargo, esta escala (RP Regla de Predicción) empleó el componente radiología tal como fue descripto originalmente por Khamapirad. Este sistema de lectura radiológica podría ser demasiado complejo para su empleo en la práctica diaria por pediatras, médicos de familia y generalistas. Además, al no ser ponderada de igual forma que el resto de los componentes, puede tender a sobrevalorar el peso del componente radiológico.
Desde hace algunos años, la Organización Mundial de la Salud (OMS) está diseñando una nueva herramienta para valorar el impacto de la vacunación antineumocócica a nivel poblacional utilizando la radiología como estándar diagnóstico de neumonía bacteriana.(16) Para alcanzar esto, emplea una definición muy simple, aunque no tan específica, caracterizando patrones radiológicos (Fig.1). Esta última podría ser incorporada a escalas de predicción, simplificando notablemente la evaluación del componente radiológico.

Una regla de predicción clínica simplificada, que incluya la valoración de radiografía de tórax propuesta por OMS, podría ser suficientemente sensible y específica para predecir etiología bacteriana en niños menores de 5 años con diagnóstico de neumonía, que requieran internación por esa causa.
En este trabajo nos propusimos diseñar prospectivamente una regla de predicción clínica simplificada (RPs) para identificar la etiología bacteriana en niños con neumonía (Primario). Además, describimos la prevalencia de los principales agentes etiológicos involucrados en la neumonía en niños menores de 5 años que requirieron internación por esa causa (Secundario).

METODOLOGÍA

Diseño: Transversal (para evaluación de test diagnósticos)
Población:
Criterios de inclusión: Niños de 1 mes a 5 años de edad internados en el Hospital de Niños Santísima Trinidad de Córdoba con diagnóstico de ingreso de neumonía (de acuerdo al criterio del profesional interviniente).
Criterios de exclusión: Se excluyeron pacientes con neumonías muy graves (según criterios BTS17) y condiciones que pudieran alterar los agentes etiológicos involucrados o resultar en respuestas clínicas o radiológicas particulares (inmunosupresión conocida, desnutrición grave, enfermedad respiratoria y/o cardiaca crónica, identificación de etiología mixta, uso de antibióticos en dos semanas previas, presencia de foco infeccioso en otra localización, menores de 6 meses con antecedente de prematurez o bajo peso al nacer, neumonía nosocomial o recurrente, radiografía de tórax no evaluable).
Reclutamiento: Se incorporaron al estudio, consecutivamente, todos los pacientes con criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, internados en el Hospital de Niños de Córdoba desde enero de 2007 a diciembre de 2008. Los pacientes fueron tratados de acuerdo a la decisión del profesional interviniente según pautas locales.
Variable de predicción: Las variables de predicción clínica fueron dicotomizadas de acuerdo al modelo de Moreno (15) Edad: ≥ 9 meses; Temperatura: ≥ 39,0 °C; Recuento de neutrófilos totales en sangre periférica (NT): ≥ 8000 /mm3; Recuento de neutrófilos inmaduros en sangre periférica (NC): ≥ 5 %). El componente radiológico se expresó con un puntaje de 1 para consolidaciones y derrame pleural, y 0 para otros infiltrados y radiografía normal 16.
Variable de resultado: Diagnóstico etiológico viral (pesquisa de antígenos virales por medio inmunofluorescencia en aspirado nasofaríngeo) o bacteriano (hemocultivo o cultivo de líquido pleural). Además, se recogieron datos sobre duración de la internación, mortalidad y requerimiento de cuidados intensivos en la población participante (criterio de exclusión) y en el resto de las neumonías del grupo etáreo estudiado ingresado al hospital (en las que no se arribó a diagnóstico etiológico) en el período de estudio, a fin de establecer elementos adicionales de comparación entre ambas poblaciones.
Enmascaramiento: Los resultados de etiología se mantuvieron ciegos a los profesionales que efectuaran el diagnóstico de ingreso, los que evaluaron las variables clínicas y radiológicas, y al personal de laboratorio.
Procedimientos específicos del estudio:
Edad: Se calculó a partir de las fechas de nacimiento y de ingreso expresadas en meses.
Temperatura: Se registrará la temperatura axilar al momento del ingreso. En caso de haber recibido antitérmicos se consideró el mayor registro en las últimas 24 horas. (Independientemente de medicación antitérmica recibida.)
Recuento de leucocitos totales (GB): durante las 24 hs de internado. Se expresó el valor absoluto de células por milímetro cúbico. Se aceptaron las mediciones manuales o efectuadas por medio de contadores hematológicos multiparamétricos automatizados.
Recuento de neutrófilos totales (NT): A partir de conteo en extendido utilizando microscopio óptico (400X), previa tinción de Giemsa. Se expresó valor absoluto de células por milímetro cúbico
Recuento de neutrófilos inmaduros (NC): A partir de conteo en extendido utilizando microscopio óptico (400X), previa tinción Giemsa. Se expresó valor proporcional (%) sobre total de leucocitos.
Radiografía de tórax: Dentro de las 24 hs de internado. En caso de tratarse de una imagen no evaluable por calidad, y siempre que el estado del paciente lo permitiera, se repitió para obtener una imagen evaluable. Se realizaron de acuerdo a técnicas estandarizadas para población pediátrica. A los fines de este estudio sólo se valoraron las imágenes en incidencia anteroposterior. Las imágenes fueron evaluadas por un pediatra clínico y por un neumonólogo pediatra, en forma independiente y enmascarada a los demás datos de los pacientes. A los efectos de la construcción de la escala se tomó en cuenta el puntaje del pediatra.
Cultivos: La extracción de sangre para hemocultivo la efectuó el personal a cargo del paciente, mediante veno-punción periférica según técnica estandardizada. Se obtuvo dentro de las 24 hs de internado y previo a la administración de antibióticos. El procesamiento de las muestras estuvo a cargo del laboratorio de bacteriología del hospital.
Pesquisa viral: La pesquisa de virus respiratorios se efectuó a partir del aspirado de secreciones naso-faríngeas (ANF). Para la detección de antígenos se utilizó anticuerpos monoclonales anti- VSR, Influenza A y B, Parainfluenza 1, 2 y 3 y Adenovirus (Chemicon- EEUU).
Manejo de los datos: Los datos se trascribieron a una base de datos relacional construida a tal fin con Epi 3.2 (CDC, 2004). El procesamiento se llevó a cabo de acuerdo a lo expresado en el apartado de “Consideraciones Estadísticas”, utilizando Epi 3.2 y SPSS 11.0.
Consideraciones estadísticas: En base a la proporción de casos de años anteriores en el hospital, para el diseño de la regla de predicción se definió un tamaño muestral de 100 casos (85 de etiología viral y 15 bacteriana), independientemente del germen aislado (α=0,05 y ß=0,2).
Se describió la distribución de los valores dentro de cada variable mediante medidas de tendencia central y dispersión o en forma categórica, según corresponda. Se procedió al análisis bivariado objetivando la asociación entre las variables independientes (dicotomizadas de acuerdo a lo establecido por Moreno18, excepto radiología que siguió la propuesta de OMS 19) y la etiología (virus/bacteria). La asociación se evaluó por medio de la prueba de Chi cuadrado. Se adoptó un nivel de significación ≤ 0,05. Todas las variables independientes consideradas se incluyeron en un modelo multivariado para analizar la participación de cada una de ellas, en términos de predicción de la etiología viral o bacteriana. Mediante un modelo de regresión logística, se estimaron los coeficientes simples, que se aproximaron al dígito más cercano por simplicidad clínica para ser asignados a cada variable y así construir la escala de predicción. Por medio de curva ROC (receiver operator characteristic) se determinó el mejor valor de corte para predecir etiología bacteriana de la escala confeccionada. A partir de ese punto de corte se calculó sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de verosimilitud (positivos y negativos).
Consideraciones éticas: El estudio fue guiado por las normas de buenas prácticas clínicas y lo establecido en la Declaración de Helsinki. A pesar de tratarse de un estudio epidemiológico, en el que se garantiza la confidencialidad de los participantes y que no implica a los participantes ningún procedimiento extra a los propios de la atención de su enfermedad, se solicitó a los responsables de los pacientes autorización para participar. El proyecto fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación del Hospital.

RESULTADOS

Durante el período estudiado (2007-2008), ingresaron 917 pacientes menores de 5 años con diagnóstico de Infección Respiratoria Aguda Baja (IRAB). De ellos, 484 correspondieron a neumonía, 323 bronquiolitis, 110 laringitis. La proporción de IRAB en relación a otros diagnósticos de internación durante el 2008 ascendió desde 20% hasta 48% (semana 26) y 58% (semanas 28 y 29) durante el período invernal.
De las neumonías diagnosticadas (484), se arribó a diagnóstico etiológico en 208 (43%) (92/ 2007 y 116/2008). Fueron excluidos 12 (6%) por criterios (7 neumonía muy grave/UTI, 2 cardiopatía congénita, 1 enfermedad respiratoria crónica, 2 presencia de foco infeccioso en otra localización/otitis media).
La muestra quedó constituida por 196 casos, 35 (18%) con etiología bacteriana y 161(82%) viral. La edad media fue de 8,7± 10,6 meses (Rango 1-59, Intercuartilo: 3-11, modo 1). No hubo predominio de sexo (masculinos 103/52,5%). La distribución de los casos de acuerdo a edad para virus y bacterias muestra un franco predominio de infecciones virales a menor edad con aumento de la prevalencia de casos bacterianos en edades mayores (virales 4±0 meses y bacterianas 11±10 meses).
La distribución estacional de los virus involucrados se muestra en la figura 2. Se observa un predominio de VRS, concentrada en los meses de otoño-invierno. Los casos bacterianos (neumococo) no evidenciaron distribución estacional. Los virus identificados en la totalidad de la muestra fueron 133(82,5%) VSR, 18(11,5%) Parainfluenza -3, 2(1%) Parainfluenza-1 y 8 (5%) Influenza A.

Figura 2. Distribución de los virus respiratorios identificados durante el año 2008 en el HNC en menores de 5 años por IRAB.

Los días de hospitalización requeridos en ambos grupos fue de 9,5 ± 5,8 días (IC: 6-12), modo 6. No se reportaron fallecidos ya que los cuadros muy graves fueron excluidos del estudio por criterios (7 casos).

Diseño de la escala
Se aplicó el puntaje correspondiente a cada caso de acuerdo a la RP. Así, se asignaron 3 puntos a temperatura al ingreso ≥ 39º C, 2 a edad ≥ 9 meses, 2 a neutrófilos totales ≥ 8000 /mm3 y 1 a neutrófilos inmaduros ≥ 5 %. La radiografía fue evaluada asignando 1 punto para consolidaciones y/o derrame pleural y 0 para otros infiltrados. Rango de la RPs): 0-9 puntos. Figuras 3, 4 y 5. Para casos de etiología bacteriana la RPs resultó con una media de 6,23±2,5 puntos y viral 2,3±1,8.

	Figura 3. Escala simple diseñada.  (RPs: Regla de Predicción Simple)
	Figura 4. Ejemplo de radiografía de tórax y características clínicas. Aplicación de la escala RPs. NEUMONÍA POSIBLEMENTE VIRAL Aplicación de la escala BPSm (rango 1-9 puntos). • Patrón radiológico 1: 1 p • Edad: 5 meses: 0 p • Temperatura 38°C: 0 p • GB 6500: 0 p • NC 5%: 1 p • TOTAL: 2 puntos (<3) =NEUMONÍA POSIBLEMENTE VIRAL
	Figura 5. Ejemplo de radiografía de tórax y características clínicas. Aplicación de la escala RPs. NEMONIA POSIBLEMENTE BACTERIANA. Aplicación de la escala RPs (rango 1-9 puntos). • Patrón radiológico 1: 1 p • Edad: 9 meses: 2 p • Temperatura 39°C: 3 p • GB 12.500: 2 p • NC 5%: 1 p • TOTAL: 9 puntos (>3) =NEUMONÍA POSIBLEMENTE BACTERIANA

En el análisis de las Rx de tórax entre el pediatra y el neumonólogo pediatra se constató un moderado acuerdo inerobservadores (K=0,83).
Mediante curva ROC se identificó un puntaje ≥3 (auROCc= 0,87 IC95%: 0,81-0,94) como mejor punto para predecir neumonía bacteriana. Figura 6.

Figura 6. Curva ROC con la distribución de los valores asignados de acuerdo a RPs.

A partir de ese punto de corte se calculó Sensibilidad de: 88,6 %; Especificidad: 68,9 %; VPP: 38,3 %; VPN: 96,5 %; RVP: 2.85; RPN: 0,17). La tabla de contingencia muestra la distribución de los casos a partir de la asignación del puntaje calculado. Tabla 1. Observamos que, aplicando la escala de predicción, 4 casos de neumonía bacteriana hubieran sido considerados inicialmente como cuadros virales (falsos negativos).
 

DISCUSIÓN

El modelo desarrollado previamente por Moreno y validado por Ferrero(15) (ambos autores del presente trabajo) constituye un antecedente directo de esta investigación. Por otra parte, hemos avanzado en la valoración del componente radiológico, el integrante de la regla de predicción más difícil de estandarizar.(18, 19) La posibilidad de incorporar a la escala original (RP) un modelo sencillo de interpretación de las radiografías de tórax (propuesto por la OMS), ofrece una ventaja en su aplicación, con buen acuerdo entre los observadores (қ = 0,83). Hallazgos similares describieron Ferrero y col (қ = 0,69 a 0,85) (20).
Sin bien la nueva escala desarrollada resulta simple en su aplicación, ofrece menor capacidad predictiva que la original; con aceptable sensibilidad para identificar bacterias, y sobretodo buenos valores predictivos negativos (identificando qué paciente no necesita indicación de antibióticos). Sabemos, por otra parte, que los valores predictivos dependen de la prevalencia del fenómeno. Por lo tanto, la baja prevalencia de casos bacterianos (18%) podría explicar los bajos resultados de los VPPositivos (38,3%).
La muestra fue seleccionada a partir de la presencia de etiología confirmada por métodos confiables (identificación de antígenos para virus y cultivo para bacterias) lo que constituye una fortaleza para el diseño de una regla de predicción diagnóstica. La proporción de casos con etiología positiva (43%) es coincidente con otras series publicadas4,5. Si bien no conocemos como se comportarían los casos en los que no se pudo identificar etiología (57%). Las características analizadas en ambos grupos permiten inferir que serían poblaciones similares (datos previamente publicados15). Esta limitación podría subsanarse incorporando más elementos de pesquisa etiológica tanto de bacterias (coqueluche, micoplasma) como de virus (bocavirus, metapneumovirus, rhinovirus, etc).
Sabemos, por otra parte, que para que una regla de predicción diagnóstica se transforme en regla de decisión clínica debe ser validada previamente en otra población (precisión diagnóstica) para que en una segunda instancia pueda ser confrontada a la toma de desiciones(21). No olvidemos entonces, que el diseño de la RPs ha sido realizado en pacientes hospitalizados y con enfermedad moderada, por lo que solo podría aplicarse, inicialmente, a este tipo de pacientes.
La distribución estacional de los agentes tanto virales como bacterianos durante los dos períodos estudiados es similar a la reportada previamente (5). Estos datos refuerzan la afirmación de que si bien la época del año ha sido clásicamente un factor a considerar en el análisis de los pacientes con IRAB, no representa por sí solo un predictor de etiología. Debemos agregar que, en los últimos años, se ha reportando en todo el país una incidencia creciente de casos de coqueluche en menores de un año (22). Si bien se trata de una infección ocasionada por una bacteria (Bordetella Pertussis) las características clínicas y radiológicas que produce suele ser semejante a cuadros virales. Aunque su prevalencia es muy inferior a la de las infecciones virales durante el inverno, no conocemos como se comportaría nuestra regla de predicción ante este nuevo desafío diagnóstico (valores predictivos positivo y negativo). En relación a la edad (≥9 meses en nuestra escala= 2 puntos) podemos afirmar que es un elemento constante que influye en la distribución de virus y bacterias de prevalencia habitual en nuestro medio. La inclusión de otros agentes epidémicos (como Bordetella Pertussis), podría mostrar una distribución etaria diferente lo que obligaría a elaborar una definición de caso operativa ajustada para cada situación de brote.
Finalmente, considerando la nomenclatura actual de las IRAB (CIE-10), sabemos que incluye los diagnósticos de neumonía sin etiología demostrada (J 15.9: neumonía posiblemente bacteriana, J12.9: neumonía posiblemente viral). La utilización de la RPs podría contribuir, entonces, a mejorar el registro de casos de IRAB independientemente del tratamiento administrado al paciente. Es un hecho observar que un porcentaje de los casos reportados como neumonía de la comunidad (bacterianas) en realidad corresponden a cuadros de bronquiolitis o de neumonía viral que recibieron ese diagnóstico por haber sido tratados con antibióticos durante la internación.
Conclusiones. En este trabajo, la escala simplificada (RPs) demostró un aceptable desempeño, aunque levemente menor que el original para predecir neumonía bacteriana en el momento inicial de ingreso al hospital. Su utilidad debería ser evaluada en otras poblaciones ya que un porcentaje de casos de etiología bacteriana quedarían sin identificación adecuada. La validación de este instrumento podría ofrecer una herramienta simple para su empleo en todos los niveles de atención, capaz de identificar a los pacientes que no requieren antibióticos. Es razonable pensar que su generalización posibilitaría un importante ahorro de recursos, especialmente al sector público, quien asiste a la mayor parte de estos pacientes. Aunque más difícil de objetivar, también es esperable un impacto significativo en la resistencia de bacterias a antimicrobianos.
 

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