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REVISIÓN

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CEREBRAL DURANTE LA SEPSIS NEONATAL
Brain signaling mechanisms during neonatal sepsis
Dr. Eduardo Cuestas*, Med. Alina Rizzotti+ y Med. Guillermo Agüero#.
Revista Facultad de Ciencias Medicas 2010; 67(3): 108-111

Correspondencia: Dr. Eduardo Cuestas.
*+#Servicio de Pediatría y Neonatología. Hospital Privado. Av. Naciones Unidas 346. X5016KHE Córdoba-Argentina. Tel: 0351-4688241. Fax: 0351-4688286. e-mail: ecuestas@hospitalprivadosa.com.ar
*Cátedra de Clínica Pediátrica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba.
*Cátedra de Metodología de la Investigación y Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Católica de Córdoba.
Los autores no poseen conflicto de intereses
Financiación: fondos propios
Criterio de autoría: GA y AR realizaron la búsqueda bibliográfica, participaron en la selección y análisis de la bibliografía y redactaron los borradores del manuscrito. EC concibió la idea de la revisión, realizó la selección y análisis crítico definitivo de la bibliografía, efectuó la corrección de los borradores y redactó la versión final.

Introducción
La sepsis es un síndrome clínico que refleja una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada ante una infección. Incluye la presencia de un agente infeccioso y al menos algunos de los signos de respuesta inflamatoria sistémica, como alteraciones de la regulación térmica y cambios en la frecuencia cardíaca y respiratoria que suelen ser inicialmente imperceptibles. Cuando la respuesta inflamatoria sistémica se mantiene y agrava el paciente desarrollará disfunción orgánica múltiple, con diferentes grados de shock, seguidos eventualmente por la muerte(1).
Esta enfermedad afecta principalmente a los neonatos prematuros y a recién nacidos con patologías que requieren cuidados invasivos. La prevalencia de un episodio de sepsis confirmada por hemocultivo en prematuros es de 21%, y la mortalidad entre éstos alcanza a 18%(2).
La presencia de sepsis recién se sospecha cuando el paciente presenta síntomas y signos de descompensación, lo cual dispara un algoritmo diagnóstico que incluye pruebas bioquímicas y bacteriológicas, mientras se inicia un tratamiento antibiótico empírico y medidas de sostén. Esto implica que el diagnóstico se realiza cuando los pacientes presentan diferentes grados de deterioro que puede aumentar la mortalidad hasta 40% y eleva las secuelas entre los sobrevivientes (3), por ello la detección temprana y oportuna de la sepsis neonatal ofrecería una oportunidad inigualable para mejorar estos indicadores.
Las estrategias de investigación que se han focalizado en el estudio de combinaciones de pruebas bioquímicas y clínicas para el diagnóstico temprano de la sepsis han fracasado debido a su baja sensibilidad y especificidad, ya que no se ha podido desarrollar un panel de pruebas considerado ideal (4).
Un nuevo paradigma en la investigación clínica de la sepsis se basa en técnicas de análisis no lineal de series temporales mediante el monitoreo continuo de variables fisiológicas como la frecuencia cardíaca, a fin de detectar la presencia de reducciones de la variabilidad y desaceleraciones transitorias que aparentemente acurren en fases preclínicas de la enfermedad. Este monitoreo sistemático habría permitido en algunos estudios experimentales el diagnóstico y tratamiento de la sepsis en recién nacidos asintomáticos, disminuyendo considerablemente la morbimortalidad (5).
Esta revisión repasa cómo la infección al desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica afecta el sistema de señales cerebrales que inducen por vía autonómica la disfunción del corazón y los fundamentos básicos del monitoreo continuo de las características de la frecuencia cardíaca como así también su utilidad para el diagnóstico de sepsis

Infección, Inflamación y tráfico de mediadores hacia el SNC
La respuesta innata del sistema inmune da origen a diferentes mediadores capaces de activar y producir cambios metabólicos en todos los tejidos de manera que cuando un microorganismo es reconocido se activa la liberación de citoquinas pro-inflamatorias desde el sitio de la infección hacia el torrente circulatorio. El aumento de Interleuquina-1(IL-1), acrecienta la concentración hipotalámica de noradrenalina (6), mientras que interferón α (IFα) e Interleuquina 1β (IL-1β) producen una amplificación de la actividad simpática en los órganos circumventriculares (7).
El principal mecanismo de ingreso de citoquinas al cerebro es la difusión pasiva a través de la barrera hematoencefálica, primero hacia los órganos circumventriculares y luego vehiculizadas por trasportadores activos se dirigen a los receptores ubicados en hipotálamo, hipocampo, amígdala, locus coeruleus y núcleos autonómicos del bulbo raquídeo y la médula espinal (8).
Finalmente mediadores como IL-1, IL-2 y FNT activan las células endoteliales o de la microglía (por una vía dependiente de la ciclooxigenasa II) para producir prostaglandina E2. De manera similar se produce la activación de la oxido nítrico sintetasa (9) (ONS).

Los mecanismos de señalización cerebral durante la sepsis
El cerebro tiene la función de organizar la respuesta del huésped al estrés infeccioso. El nervio vago y los órganos circumventriculares son las dos principales vías que vehiculizan las señales cerebrales durante la sepsis, mientras que el cortisol suprarrenal ejerce efectos de retroalimentación negativa. El nervio vago es un sensor visceral de inflamación dotado de receptores de citoquinas cuyas fibras aferentes terminan en el núcleo tracto solitario conectándose con el núcleo paraventricular del hipotálamo, área postrema, lámina terminal y otros núcleos neuroendócrinos próximos a la hipófisis. Todos éstos expresan componentes del sistema inmune innato y poseen receptores específicos de citoquinas y otras sustancias pro-inflamatorios. Las estructuras cerebrales involucradas en la respuesta a la sepsis son: sistema límbico (amígdala e hipocampo), eje hipotalámico hipofisario y sistema noradrenérgico / locus coeruleus. A su vez, el área prefrontal dispara la respuesta al estrés mediante la producción de factores liberadores de hormonas y péptidos, incluyendo catecolaminas (10).

En conclusión, las fibras eferentes vago tienen un papel crucial en la regulación de la actividad cardíaca, pulmonar y gastrointestinal. El nervio además posee una función antiinflamatoria o respuesta antiinflamatoria colinérgica, la cual frena a nivel visceral la producción de citoquinas mediante la liberación de acetilcolina que se une a los receptores nicotínicos de los macrófagos (11-13).



Bibliografía
1. Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet 2005;365:63-78.  PubMed
2. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. Late-onset sepsis in very lowbirth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110:285-91.  PubMed
3. Bassler D, Stoll BJ, Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, Robertson CM, Sauve RS; Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms Investigators. Using a count of neonatal morbidities to predict poor outcome in extremely low birth weight infants: added role of neonatal infection. Pediatrics 2009;123:313-8. PubMed Central
4. Ng PC. Diagnostic markers of infection in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004;89:F229-35. PubMed Central
5. Griffin MP, Lake DE, O'Shea TM, Moorman JR. Heart rate characteristics and clinical signs in neonatal sepsis. Pediatr Res 2007 ;61:222-7.  Full Text
6. Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on cerebral neurotransmission. Comparison with the effects of stress. Adv Exp Med Biol 1999;461:117-27.  PubMed
7. Katafuchi T, Hori T, Take S. Central administration of interferon-alpha enhances rat sympathetic nerve activity to the spleen. Neurosci Lett 1991;125:37-40.  PubMed
8. McCann SM, Kimura M, Karanth S, Yu WH, Mastronardi CA, Rettori V. The mechanism of action of cytokines to control the release of hypothalamic and pituitary hormones in infection. Ann N Y Acad Sci 2000;917:4-18.  PubMed
9. Gutierrez EG, Banks WA, Kastin AJ. Murine tumor necrosis factor alpha is transported from blood to brain in the mouse. J Neuroimmunol 1993;47:169-76.  PubMed
10. Akrout N, Sharshar T, Annane D. Mechanisms of brain signaling during sepsis.Curr Neuropharmacol 2009;7:296-301.  PubMed
11. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR, Wang H, Abumrad N, Eaton JW, Tracey KJ. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000;405:458-62.  Abstract
12. Parrillo JE, Burch C, Shelhamer JH, Parker MM, Natanson C, Schuette W. A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock. Septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance. J Clin Invest 1985;76:1539-53.  Full Text
13. Schmidt H, Müller-Werdan U, Hoffmann T, Francis DP, Piepoli MF, Rauchhaus M, Prondzinsky R, Loppnow H, Buerke M, Hoyer D, Werdan K. Autonomic dysfunction predicts mortality in patients with multiple organ dysfunction syndrome of different age groups. Crit Care Med 2005;33(9):1994-2002.  PubMed