volver

 TRABAJOS ORIGINALES

Seguridad del tratamiento combinado de metotrexato y leflunomida en pacientes con artritis reumatoidea

Nesa L, Gobbi, C¹, Alba P², Exeni I, Babini A, Albiero E

Revista de la Facultad de Ciencias Medicas 2007, 64(4): 109-14

Unidad de Reumatología del Hospital Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba.

1- Cátedra de Medicina Interna UHMI 3.

2- Cátedra de Semiología UHMI3 Universidad Nacional de Córdoba

Introducción

     La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que conduce a la incapacidad funcional y mortalidad prematura sin tratamiento adecuado. El tratamiento de la AR tiene tres objetivos principales: mejorar signos y síntomas, reducir el daño estructural demostrado por la evaluación radiográfica de erosiones y estrechamiento del espacio articular y mejorar la función física. El tratamiento con drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DMARD) puede lograr la remisión clínica y o radiológica de la enfermedad y modificar su evolución ⁽¹⁾.

     Muchos factores influyen en la elección del DMARD, basado en consideraciones de seguridad, conveniencia y costo. Algunas drogas como la  sulfazalasina (SSZ) y la  Hidroxicloroquina (HCQ)  han  mostrado utilidad en el tratamiento inicial,  la primera en la enfermedad moderada y en  la progresión radiográfica, y la segunda en   el resultado a largo plazo  de pacientes con AR temprana.  Sin embargo, en  los pacientes con enfermedad muy activa o con indicadores de peor pronóstico  una terapia con MTX o combinada con otros DMARD debería ser elegida. En un reciente estudio   la combinación con tres DMARD  que incluyó  MTX, SSZ  e  HCQ aumentó significativamente la eficacia comparada con MTX solo y con la combinación de HCQ y SSZ  sin aumentar la toxicidad ⁽²⁾. Otros autores también  evaluaron la  triple combinación de DMARD, y ésta  fue superior a la doble combinación de MTX más SSZ o MTX más HCQ en AR temprana ⁽³⁾ y  avanzada ⁽⁴⁾. El uso de  de terapia combinada debería tener  eficacia biológica complementaria, no aumentar la toxicidad, un intervalo de dosis aceptable, comienzo rápido de la acción y debería ser costo efectiva.

     LF es una droga modificadora de la enfermedad con probada eficacia en el tratamiento de la AR, comparable a  SSZ y MTX. El principal mecanismo de acción es la inhibición de la biosíntesis predominantemente de pirimidina, y parece tener un efecto de acción rápido en la reducción de la inflamación. Debido a que su mecanismo de acción difiere al del MTX, la combinación de ambas tendría mecanismos complementarios de acción.

     Ambas drogas pueden producir  elevación  las enzimas hepáticas cuando se usan como monoterapia, por lo cual la combinación de ambas podría potenciar la hepatotoxicidad. La terapia combinada con dos DMARD es una opción costo efectiva en pacientes con falta de eficacia a la monoterapia antes de iniciar tratamiento con drogas biológicas. Sin embargo, la combinación de más de 2 DMARD requiere una cuidadosa monitorización de los eventos adversos con una  buena comunicación entre paciente y médico  que permita flexibilizar dosis para una mayor adherencia al tratamiento por largo tiempo.

Objetivos

Evaluar la seguridad del tratamiento combinado con MTX  y LF   en pacientes con AR. Evaluar si

la dosis y la vía de administración de metotrexato influencian la toxicidad. 

Pacientes y Métodos

     Se evaluaron retrospectivamente 62  de pacientes con diagnóstico de AR  según criterios ACR asistidos en la unidad de reumatología del Hospital Córdoba en los 2 últimos años  que recibieron tratamiento combinado con MTX en dosis de 7.5 mg a 25 mg por semana por vía oral o intramuscular que comenzaron el tratamiento con LF a dosis de 20 mg /día por persistencia de actividad de la enfermedad.   Se incluyeron pacientes que tuvieran al menos 6 meses de tratamiento combinado. Se recolectaron datos sobre el tratamiento recibido: dosis de esteroides  y AINE. Para la detección de los efectos adversos se recolectaron los datos sobre la aparición de  reacción en mucosas, piel, cambios en el  tracto gastrointestinal, sistema nervioso, alteraciones hematológicas, elevación de enzimas y función hepática, función renal, y mortalidad evaluados al comienzo, a los 6 meses y al año del tratamiento. Se evaluó la presencia de eventos adversos así como la necesidad de suspensión de la droga a los 6 y 12 meses del tratamiento. Para el análisis se comparó la presencia de eventos adversos en los pacientes con MTX vía oral e intramuscular  y a diferentes dosis. La actividad de la enfermedad se evaluó con DAS 28 al inicio, a los 6 y 12 meses del tratamiento.

     El análisis estadístico se realizó usando chi cuadrado y regresión logística. Un valor p < 0.05 fue considerado significativo  

Resultados

La edad promedio fue de 54 años. El 89% eran de sexo femenino y con factor  reumatoide positivo, con un  promedio de  evolución de AR de 8,6 años, presentado  un 83%  erosiones en la Radiografía. El 88% estaba con  dosis de  15 mg de  MTX, 4.9% con 10mg y 4.9% con 25 mg, y 1.6% con 22.5 mg al comenzar  la terapia con LF. 43 pacientes recibían MTX por  vía intramuscular y 19 por vía oral. El 0,64% de los pacientes continuo utilizando AINE, la dosis promedio de esteroides fue de 5,8 mg por día.

El 24 % (n=15) de los pacientes  presentó eventos adversos a los 6 meses  pero solo el 12.9 % (n=8) abandonaron la medicación a los 6 meses. Los eventos adversos  fueron: diarrea (n=6), elevación de las enzimas hepáticas (n=5), alopecia (n=3), pérdida de peso (n=3), anemia  y leucopenia (n=2). (Tabla 1). 8 pacientes abandonaron la medicación a los 6 meses pero sólo 5 lo hicieron por eventos adversos. Los otros tres lo hicieron por razones económicas,  1 por  falta de eficacia y 1  por embarazo. El 16% (n=10) de los pacientes   presentaron  eventos  adversos,  y éstos  revirtieron al disminuir la dosis a 10 mg/día de LF.

El 16% (n=10) abandonaron la  medicación a los 12 meses pero ninguno de éstos fue por eventos adversos. Las causas del abandono de la misma  fueron 7 pacientes por falta de eficacia, 2 por razones  económicas y 1 por pérdida de seguimiento (Tabla 2). No hubo mortalidad asociada al tratamiento.

La actividad de la enfermedad medida por DAS 28   fue de 4.91  al inicio, 2.91 a los 6 meses y 3.23 a los 12 meses. (Figura 1)

No se encontró diferencias estadísticamente significativas ni en la presencia de eventos adversos ni en la suspensión de la medicación en los pacientes tratados  con MTX VO e IM a los 6 y 12 meses de seguimiento (Tablas 3, 4 y 5).

Tampoco se encontró diferencias significativas cuando se analizó la influencia de la dosis y la vía del MTX en un modelo de regresión logística. (p = 0,32).  

Discusión

Actualmente,  numerosos estudios han puesto en evidencia   que el tratamiento combinado con DMARD en la AR  conduce a una  mayor eficacia clínica que la  monoterapia, sin aumentar sustancialmente la toxicidad ⁽⁵⁾.  Kremer y col. demostraron que la  combinación de MTX y LF  es  eficaz y segura en un estudio controlado en 263 pacientes con AR.   La  incidencia de eventos adversos más frecuente fue de  diarrea  y elevación de enzimas hepáticas, siendo éstas más frecuentes en los tres primeros meses y reversibles al disminuir la dosis de la LF. En este mismo estudio, la suspensión permanente de LF se observó en 3 pacientes, cuyas causas más frecuentes fueron diarrea, pérdida de peso y alopecia ⁽⁵⁾.  Weinblatt y col. en  un estudio abierto de 30 pacientes tratados con MTX más LF por 52 semanas encontraron que los eventos adversos más comunes fueron: elevación de las enzimas hepáticas, diarrea,  alopecia y rash, y solo 3 pacientes abandonaron el estudio por estas causas ⁽⁶⁾.

En nuestro estudio,  el nivel de transaminasas se normalizó al disminuir la dosis de LF  y ninguno abandono por esta causa. Cuando se evaluó si la dosis y la vía de administración de MTX influían en la toxicidad, no se encontró diferencias en el número de eventos adversos  o abandono por toxicidad a los 6 y 12 meses. Cinco pacientes abandonaron el tratamiento con LF debido a efectos adversos. Una  base de datos de USA (AETA)   reveló que hubo   un gran índice de retirada de LF en la práctica clínica,  aproximadamente   entre un  30 y 50% de los pacientes después del primer año de su administración, relacionada a eventos  adversos gastrointestinales⁽⁷⁾.

La mayoría de los estudios publicados indican que los eventos  adversos son leves y la  discontinuación definitiva de LF se produce en  una minoría de los casos, y los principales  eventos adversos pueden ser manejados  simplemente con la  reducción de  la dosis o con  tratamiento sintomático ^(7-14). En este trabajo,  no se produjeron eventos adversos a los 12 meses de terapia y la principal causa de retirada del tratamiento en este período fue la falta de eficacia de LF, demostrada por el DAS 28, quienes comenzaron con tratamiento biológico anti-TNFα.       

Por otra parte, es importante destacar que en nuestro estudio, las  reacciones adversas   fueron leves  y no se registró mortalidad.   Algunos estudios han demostrado que LF  tiene eficacia y tolerabilidad comparable a MTX  y SSZ en AR, concluyendo  que el  MTX  debería ser el primer DMARD de elección debido a su eficacia, bajos efectos adversos serios y su relativo bajo costo,  pero los pacientes que no presentan una  respuesta con ésta droga, debería adicionarse un segundo  DMARD como LF o SSZ. ^(8,14)

Conclusión

La frecuencia de eventos adversos en el tratamiento combinado con MTX y LF  fue baja y se produjo   en los primeros 6 meses de tratamiento en nuestros pacientes. La dosis y la vía de administración del MTX no influenciaron la toxicidad en el tratamiento combinado con LF.  La terapia combinada de estas drogas  ofrece un perfil de seguridad  aceptable.

TABLAS Y FIGURAS

Figura 1. Actividad de la enfermedad medida por DAS 28

Tabla 1. Número de reacciones adveras halladas.

Tabla 2. Causas de abandono de Leflunomida a los 12 meses

Tabla 3. Reacción adversa a los 6 meses, según diferentes vías de administración de MTX. (P = 0.516)

Tabla 4. Abandono de Leflunomida a los 6 meses, según la diferente vía de administración de MTX. (P = 0.129)

Tabla 5. Abandono de Leflunomida a los 12 meses, según diferente vía de administración de MTX. (P = 0.122)

Bibliografía

1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002 update. Arthritis  Rheum 2002;46:328-46. [Full Text]

2. O’Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxycloroquine, or a combination of all three medications.   N Engl J Med 1996; 334:1287-91. [Full Text]

3. Calguneri M, Pay S, Caliskaner Z, et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rhreumatol 1999;17: 699-704. [Abstract]

4. O’Dell J, Leff R, Paulsen G, et al.Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxycloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomised, double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70. [Full text]

5. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomised, double- blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. Ann Intern Med 2002;137:726–36. [Full Text]

6. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1322-8.[Full Text]

7. Osiri M, Shea B, Robison V et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1)Cd002047.[Abstract]

8. Osiri M, Shea B, Robinson V et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis : a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2003;30:1182–90.[Abstract]

9. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide : two year  follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. European leflunomide study group.  Ann Rheum Dis 2001; 60:913–23. [PubMed Central- Open Access]

10. Poor G, Strand V. Efficacy and safety of leflunomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis multinational, double blind, randomised trial. Multinational study group. Rheumatology 2004; 43:744–9. [Full Text]

11. Kobelt G, Lindaren P, Young A. Modelling the costs and effects of leflunomide in RA. Eur J Health Econ 2002; 3:180-7.[Abstract]

 12. Li EK, Tam LS, Tomlinson B. Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Ther 2004;26: 447-59.

13. Cohen S, Cannon GW, Schiff M et al. Two year, blind, randomised, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis trial investigator group. Arthritis Rheum 2001;44:1984–92. [Full Text]

14. Maetzel A, Strand V, Tugwell P et al. Economic comparison of leflunomide and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis :  An evaluation based on 1 year randomized controlled trial.  Pharmacoeconomics 2002; 20:61–70. [Abstract]