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ARTICULO ORIGINAL

Meta análisis sobre la eficacia y seguridad de la hipotermia en el tratamiento de la encefalopatía hipóxico isquémica.

Efficacy and segurity of therapeutic hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy: a meta-analysis
Alina Rizzoti, José Bas, Eduardo Cuestas
Revistad de la  Facultad de Ciencias Médicas 2010, 67(1): 15-23

Servicio de Pediatría y Neonatología. Hospital Privado Centro Médico de Córdoba. Cátedra de Clínica Pediátrica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba.
#Cátedra de Metodología de la Investigación y Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Católica de Córdoba.
Correspondencia: Dr. E. Cuestas. Servicio de Pediatría y Neonatología. Hospital Privado Centro Médico de Córdoba. Av. Naciones Unidas 346. CP X5016KHE Córdoba-Argentina. Teléfono: 0351-4688241. Fax: 0351-4688286. e-mail: ecuestas@hospitalprivadosa.com.ar

INTRODUCCIÓN

La asfixia perinatal (AP) afecta a 5 de cada mil recién nacidos vivos, como consecuencia de esto, entre uno y dos por mil neonatos(1) presentan encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) en los países desarrollados. La prevalencia de AP es de dos a diez veces mayor en los países en vías de desarrollo, y explica por sí sola, el veintitrés por ciento de las muertes neonatales en todo el mundo (2). En Argentina la tasa de mortalidad por asfixia y traumatismo perinatal fue en el año 2002 de 2,7 por 1000 recién nacidos vivos (3).
La EHI constituye un grave problema de salud a nivel global, pues entre un treinta y un cincuenta por ciento de los afectados muere a consecuencia de la misma, y alrededor de un veinticinco y un sesenta por ciento de los sobrevivientes presenta secuelas neurológicas moderadas o severas a largo plazo (4).
Durante los últimos años se han dilucidado tanto los mecanismos de lesión celular primaria durante la asfixia, como los que producen el daño neuronal secundario que le sigue5, y que constituye actualmente, el objetivo de las intervenciones terapéuticas.
Se ha demostrado que la hipotermia terapéutica moderada posee un efecto protector tanto en animales como en seres humanos de todas las edades, en una variedad de condiciones que incluyen injuria cerebral traumática, hipóxica e isquémica. La hipotermia actúa reduciendo la demanda metabólica neuronal, la acumulación de citotoxinas y previniendo la apoptosis (6-7)
Las revisiones sistemáticas más recientes (8-10) no incluyen los ensayos multicéntricos de gran tamaño muestral que se han publicado durante estos dos últimos años (11-12), lo que podría implicar alguna deficiencia en el estado actual del conocimiento, es por ello, que el objetivo de este meta análisis fue actualizar y revisar la efectividad y seguridad de la hipotermia en el tratamiento de la encefalopatía hipóxico isquémica.


MATERIAL Y MÉTODOS

Se planeó realizar un meta análisis de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados que compararan hipotermia terapéutica moderada (cefálica exclusiva o corporal total) con normotermia en recién nacidos a término con encefalopatía hipóxico isquémica. Se consideró la presencia de asfixia perinatal si se cumplían al menos uno de los siguientes criterios: Puntaje Apgar menor de 5 a los 10 minutos de vida, un exceso de bases mayor o igual a 12 en la primera hora de vida y/o maniobras de resucitación o ventilación mecánica a los 10 minutos de vida. La aparición de EHI se definió según el examen neurológico estandarizado propuesto por Finer y colaboradores(13), que es una modificación del propuesto originalmente por Sarnat. Se excluyeron los recién nacidos con malformaciones congénitas mayores.
Los resultados primarios fueron mortalidad y secuelas neurológicas (SN) moderadas a severas, incluyendo parálisis cerebral (PC) de acuerdo al Sistema de Clasificación de la Función Motora Gruesa (GMF)(14) y de las escalas de Griffiths(15) o Bayley(16). Déficit visual (< 6/60) en ambos ojos y pérdida auditiva que hubiera requerido amplificación.
Los resultados secundarios incluyeron los eventos adversos resultantes del tratamiento: arritmia (cualquiera de ellas), hipotensión (presión arterial media menor de 40 mm Hg), coagulapatía, función renal anormal ( diuresis < 0,5 ml/kg/día o creatinina sérica > de 0,09 mmol/l), disfunción hepática (aspartato aminotransferasa > 200 UI/l y alanina aminotransferasa > 100 UI/l), sepsis sospechada o documentada por cultivos y presencia de convulsiones.
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática durante octubre de 2009. Se investigó en las bases de datos Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, LILACS y Google Académico utilizando los siguientes términos: a) Población: “Infant, Newborn” [MeSH] AND b) Intervención: (Hypothermia [MeSH] OR “Hypothermia, Induced” [MeSH] AND c) Condición: “Asphyxia” [MeSH] OR “Asphyxia Neonatorum” [MeSH] OR “Hypoxia-Ischemia, Brain” [MeSH] OR “Hypoxic Ischenic Encephalophaty” AND d) Comparación: “Clinical trials”, “controlled clinical trials”, “randomized controlled trials”, “random allocation”, “control group” [MeSH], AND “evaluation studies” [MeSH].
También se revisaron las referencias pertinentes de los artículos recuperados y se realizó una búsqueda manual en la biblioteca de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica de Córdoba y del Hospital Privado.
EC realizó el protocolo de revisión, AR, JB y EC realizaron la búsqueda independientemente y evaluaron la calidad de los trabajos de acuerdo a los criterios de inclusión. Cuando existieron inconsistencias, éstas fueron resueltas mediante discusión y posterior acuerdo entre los 3 autores. La calidad de los trabajos fue valorada de acuerdo a: tamaño muestral (<100 ó >100), método de aleatorización (aletorización central e independiente o quasi-aleatorización), asignación de los pacientes a los grupos (encubierta o no) , enmascaramiento de la intervención (simple ciego o no), tiempo de seguimiento de sobrevivientes (>18 meses ó < de 18 meses) y porcentaje de sobrevivientes perdidos en el seguimiento (< 10% ó > 10%). El sesgo de publicación trató de controlarse mediante las pruebas de Begg y Egger y por la confección de un gráfico de embudo(17).
Los datos extraídos se meta analizaron con el programa Epidat v 3.1 para Windows (La Coruña, España). El Riesgo Relativo (RR) se calculo con IC95%. La Reducción o Incremento del Riesgo Absoluto (IRA, RRA) y el Número Necesario a Beneficiar o a Perjudicar (NNB, NNP) con sus respectivos IC95% se calcularon con el programa Calculadora R y C (Madrid, España), sólo para las variables significativas. La heterogeneidad se estimó por la prueba del coeficiente de variación entre estudios (Precisión estandarizada > de 3). Se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Los diagramas (forest plot) se confeccionaron con el programa Comprehensive Meta Analysis v. 2 (que carece de una versión castellana).
 

RESULTADOS

En la búsqueda se recuperaron 29 artículos, de los cuales (8,11-12,18-23), fueron potencialmente relevantes. En la revisión de éstos sólo (3,11-12,23) cumplieron con los criterios de inclusión y tuvieron una precisión estandarizada > de 3, quedando los mismos para su meta análisis definitivo.
En la tabla 1 se detallan las características principales y los motivos de exclusión de los estudios que no ingresaron en el meta análisis.

En los 3 estudios incluidos se reunió un total de 751 pacientes. Todas Los resultados meta analizados fueron recuperados en los 3 estudios, salvo la disfunción renal y hepática que se omite en el estudio de Azzopardi(12), en la tabla 2 se describe la contribución de pacientes de cada estudio para cada uno de los resultados en análisis.

Tabla 2. Número de pacientes en cada estudio. Los porcentajes se calculan como eventos / total para las variables secundarias (mortalidad y efectos adversos). Las variables primarias (morbilidad neurológica) se calculan como eventos/ sobrevivientes.

El análisis combinado de los totales no mostró una reducción significativa de la mortalidad ni de la ceguera y la sordera, comparando el grupo de tratamiento con hipotermia vs. el grupo control con normotermia. Las secuelas neurológicas moderadas a severas fueron reducidas significativamente, lo mismo que la prevalencia de parálisis cerebral. Los eventos adversos asociados estadísticamente al tratamiento fueron: arritmias y trastornos de la coagulación, mientras que no lo estuvieron la hipotensión, la sepsis, las convulsiones, el fallo hepático y la disfunción renal, como puede observarse en la tabla 3.

Tabla 3. Efectividad y seguridad de la hipotermia terapéutica vs. control con normotermia (totales).   Los porcentajes se calculan como eventos / total para las variables secundarias (mortalidad y efectos adversos). Las variables primarias (morbilidad neurológica) se calculan como eventos/ sobrevivientes.

La descripción en términos de reducción o aumento del riesgo absoluto y del número necesario a beneficiar o perjudicar, con sus respectivos intervalos de confianza del 95% para las variables estadísticamente significativas, se expone en la tabla 4.

Tabla 4. Riesgo Absoluto y Número Necesario de las variables significativas. RRA= Reducción Riesgo Absoluto. NNT= Número Necesario a Beneficiar. ARA= Aumento del Riesgo Absoluto. NNP= Número Necesario a Perjudicar.

En las figuras 2 y 3 se muestran los diagramas (forest plot) para los resultados primarios significativos, siendo estos las secuelas neurológicas moderadas a severas y la parálisis cerebral, a los 18 meses de seguimiento.
 

DISCUSIÓN

Los resultados de este meta análisis sugieren que la hipotermia terapéutica reduce significativamente el riego de secuelas neurológicas moderadas a severas y de parálisis cerebral a los 18 meses de seguimiento en recién nacidos a término, que presentan EHI. La relativa homogeneidad y alta calidad de los estudios permiten realizar esta afirmación sobre bases bastante seguras.
En las revisiones sistemáticas previas de mayor importancia(10-12), se tomo como variable principal el combinado de mortalidad más secuelas neurológicas moderadas a severas, lo que a nuestro entender, sesga los resultados, debido básicamente a que la fusión de dos variables en una sola, sobreestima el efecto de una de ellas, implicando que diferencias muy pequeñas, puedan ser vistas como mayores(24), es por ello que decidimos separar estas variables, y de hecho éste es el primer meta análisis que así lo hace, y la diferencia en el resultado en cuanto a las disminución del riesgo de mortalidad, salta a la vista, ya que todas las revisiones anteriores reportan una disminución significativa de la mortalidad, cuando claramente esto no es así.
En el resto de las variables primarias (morbilidad neurológica: secuelas neurológicas, parálisis cerebral, ceguera y sordera) y secundarias (eventos adversos: arritmia, hipotensión, coagulopatía, sepsis, convulsiones, fallo renal y hepático), todas fueron similares a las de nuestro trabajo. Debe resaltarse que los resultados sobre disfunción hepática deben tomarse con cautela, ya que los mismos en los estudios meta analizados no son homogéneos, p 0,0003, ver tabla 3.
La arritmia más frecuente es la bradicardia, que constituye más una respuesta fisiológica a la hipotermia que un evento adverso en sí. La trombocitopenia es la principal causa de coagulopatía en los paciente enfriados, ya que tanto las plaquetas como los leucocitos circulantes son secuestrados por el hígado y el bazo durante la hipotermia; para luego, durante el recalentamiento, retornar a la circulación; lo que aparentemente no constituiría un problema clínico relevante.
Los estudios examinados aún carecen de la potencia necesaria para realizar un meta análisis por subgrupos de gravedad de la EHI, este recurso posibilitaría sin duda, conocer con mas propiedad cuáles serían los pacientes que obtendrían mayor beneficio con la intervención. Lo mismo ocurre si se intenta comparar si el enfriamiento cefálico difiere sustancialmente del enfriamiento corporal total. Obviamente éstos tópicos deberán investigarse concienzudamente en el futuro, y marcan una limitación importante de la intervención.
Las fortalezas más destacadas de este meta análisis se basan en la rigurosidad empleada para la inclusión de estudios de alta calidad, homogéneos, de un peso estadístico similar, metodológicamente muy similares y con tamaños muestrales suficientes como para no sobreponer los intervalos de confianza del 95% en el porcentaje de los eventos, tanto en los grupos de tratamiento como de control.
Este meta analysis puede estar limitado por sesgos de publicación, ya que los estudios con resultados negativos suelen no ser publicados, este hecho trató de evitarse mediante la búsqueda en las bases de datos de protocolos inscriptos, como el Cochrane Central Register of Controlled Trials, y la investigación manual en las bibliotecas a fin de hallar literatura gris, que no aparece normalmente en los índices de mayor importancia. Al no tener acceso a fuentes de la envergadura de EMBASE y CINAHL, podemos no haber identificado algún articulo relevante, incurriendo en un sesgo de búsqueda sin intención o de falta de disponibilidad de información.
La hipotermia terapéutica moderada, utilizada en forma gradual y controlada para lograr la reducción de la temperatura central en 2 ó 3 °C, iniciada 6 h después del nacimiento y continuada por 72 h, seguida de un recalentamiento lento, posee efectos neuroprotectores en los recién nacidos a término con EHI, y permite reducir el riego de secuelas neurológicas moderadas a severas y de parálisis cerebral. Los estudios bien diseñados que esto demuestran, han sido realizados todos en países desarrollados con un alto nivel tecnológico y de recursos humanos homogéneamente distribuidos. Aunque se han desarrollado pequeños ensayos en Turquía(19), China(22) y Uganda(25), no puede afirmarse por esto que el tratamiento pueda ser efectuado sin riesgos en los países en desarrollo, donde posiblemente exista la necesidad de probar el tratamiento con diferentes poblaciones y bajo diferentes condiciones. En los países en desarrollo la encefalopatía neonatal asfíctica, constituye por sí misma la principal causa de mortalidad neonatal evitable. Es claro que una intervención con un NNB de 9 generaría un gran beneficio potencial para disminuir las secuelas neurológicas y la parálisis cerebral en la EHI.
La extrapolación de la investigación llevada a cabo en los países de altos ingresos a nuestro medio, es en realidad un desafío muy complejo y su aplicación generalizada podría estar acotada por las siguientes razones: a) Poca seguridad de la intervención, ya que está demostrado que existe una relación lineal entre hipotermia y mortalidad en instituciones con escasos recursos(26). b) La hipotermia podría inducir disfunción neutrófila y aumentar la prevalencia de sepsis, hecho que posiblemente esté enmascarado por la administración precoz de antibióticos(10). c) La alta prevalencia de restricción del crecimiento intrauterino, aspiración meconial y nacimiento de recién nacidos pequeños para la edad gestacional (con diferente respuesta termogénica y termolítica), conformaría un tipo de población manifiestamente diferente a la referenciada en los estudios meta analizados. d) Los recién nacidos con grados de asfixia más severos posiblemente tengan menores chances de responder a la hipotermia, siendo éstos mucho más prevalentes en los países de medios y bajos ingresos. e) La eficacia del tratamiento, depende de su rápida instauración (< 6 h), esto se ve muy poco factible en sitios donde la regionalización y la derivación no se realizan en tiempo y forma por falta de medios o por la baja calidad de la atención sanitaria. f) Los dispositivos de enfriamiento son completamente inaccesibles por su costo, salvo en centros con recursos económicos, técnicos, humanos y académicos. El uso de botellas frías o cubos de hielo, produce fluctuaciones importantes en la temperatura cerebral, produciendo daño y lesión neuronal, por lo que deben estar absolutamente proscriptos(27). La utilización de colchones térmicos que mantienen una temperatura fija entre 24 y 36 hs, son un medio mucho más económico, pero aún faltaría probar su eficacia y seguridad, al igual que el uso terapéutico de los diferentes dispositivos radiantes servo controlados de fabricación local, por lo que en los países en desarrollo la hipotermia terapéutica, salvo excepciones muy puntuales, debería aún ser considerada experimental.


CONCLUSIONES

La evidencia extraída de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados de alta calidad que hemos meta analizado, demuestra que la hipotermia terapéutica reduce significativamente el riesgo de presentar secuelas neurológicas moderadas a severas y parálisis cerebral, a los 18 meses de seguimiento en los sobrevivientes, sin presentar eventos adversos clínicamente relevantes. La hipotermia sería entonces una posibilidad atractiva para lograr una neuroprotección aceptable en los recién nacidos a término que padecen encefalopatía hipóxico isquémica aunque en los países en desarrollo aún debería ser considerado un método experimental.


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